Кератинирование: Кератинирование волос в домашних условиях

Кератинирование волос в домашних условиях

Волосы на 90% состоят из кератина, например в волосах брюнеток больше кератина, чем в волосах блондинок, а в кудрявых — меньше, чем в прямых. Недостаток кератина волосы ощущают сразу, они становятся сухими, ломкими, истощенными, не сохраняют влагу в волосах и даже может поменяться структура волос.

Сейчас уже никого не удивишь надписями на средствах для волос — кератин, специальная формула с кератином, кератиновое заполнение волос, даже на самых дешевых средствах из масс маркета красуются эти надписи. Есть так же специальные процедуры, которые за один раз интенсивно насыщают наши волосы кератином.

Кератинирование волос — это салонная процедура по восстановлению и выпрямлению волос, эффект от которой держится от 3 месяцев до полугода (в зависимости от качества выбраных средств и ухода за волосами после процедуры). Суть процедуры заключается в насыщении волос кератином и другими полезными веществами. История этой процедуры началась в Бразилии, именно там ее изобрели.

Для кого подходит процедура кератинирования волос?

В первую очередь для обладательниц вьющихся, непослушных волос, а также для ломких волос и которые пушаться. Если вы хотите прямые волосы, то эта процедура для вас. Но, если у вас ослабленные волосы и выпадают, то лучше повременить с кератиновым выпрямлением волос.

Производители средств для кератинирования утверждают, что это лечебная процедура и она не только выпрямляет волосы, но и насыщает их кератином, заполняет все пустоты в структуре волоса; увлажняет и защищает волосы от вредного воздействия окружающей среды; волосы становятся эластичными, гладкими и блестящими как рекламе средств для волос.

Все же лучше, чтобы процедуру кератинирования волос, вам сделал профессионал в салоне, хотя бы первый раз, чтобы вы почувствовали все тонкости этой процедуры, а потом можно делать и дома, главное выбирайте качественные средства, проверенных производителей, например: COCOCHOCO, Кератин Global, Brazilian Blowout.

А если вы не желаете делать кератинирование волос в салоне или покупными средствами, можно попробовать сделать процедуру похожую на кератинирование домашними средствами — безопасными и полезными для волос.

Эффект кератинирования волос в домашних условиях для брюнеток

• 0,5 чайной ложки камфорного масла;
• 3-5 капель эфирного масла лаванды;
• белок одного яйца;
• 100 мл. отвара крапивы и календулы.

Предварительно готовим отвар крапивы и календулы: берем 1-2 столовой ложки на стакан кипятка, настаиваем 30 минут, пока отвар настаивается моем голову глубоко очищающим шампунем. Смешиваем все ингредиенты, процеживаем отвар и добавляем его к смеси, наносим на влажные волосы, укутываем шапочкой  для душа и полотенцем. Ходим так 30-40 минут и смываем слегка теплой водой, довольно долго минуты 3-4.

Процедура с эффектом кератинирования для блондинок

• 1 чайная ложка меда;
• 1 чайная ложка сока лимона;
• 0,5 чайной ложки оливкового масла;
• белок одного яйца;
• 100 мл. отвара ромашки.

Моем голову шампунем, желательно глубоко очищающем и заворачиваем волосы в полотенце, чтобы убрать лишнею влагу. Тем временем смешиваем все ингредиенты и наносим на влажные волосы, утепляем и держим 30-40 минут, а потом смываем слегка теплой, ни в коем случае не горячей водой и укладываем волосы как обычно.

Для рыжих волос

• 1 чайная ложка бесцветной хны;
• 1 чайная ложка меда;
• 1 чайная ложка оливкового масла;
• 3-5 капель эфирного масла розмарина;
• белок одного яйца;
• 2 столовой ложки морковного сока.

Как мы делаем эту процедуру: на чистые влажные волосы, наносим приготовленную смесь. Но перед этим приготовим хну: в одну чайную ложку хны добавляем кипяток до образования консистенции густой сметаны. Маску укутываем, держим 30-40 минут и смываем теплой водой.

Такие маски можно делать после каждого мытья волос в течении месяца, и вы увидите, как преобразятся ваши волосы.

Кератиновое выпрямление волос в Киеве

Рекомендации стилистов: как добиться лучшего эффекта в результате бразильского кератинирования волос?

Очень важно соблюдать некоторые рекомендации относительно ухода за волосами после процедуры бразильского кератинового выпрямления – отзывы и многолетний опыт наших стилистов подтверждают, что это поможет продлить замечательный эффект значительно дольше. Вы же не хотите быстро лишиться гладкости и блеска волос из-за неправильного ухода?

Большинство обычных шампуней содержат сульфаты в своем составе, а эти вещества приводят к вымыванию из волос кератина (в том числе естественного кератина волос). Поэтому нужно обязательно избегать применения подобных средств.

Лучший выбор после бразильского выравнивания – шампунь домашней серии Brazilian Blowout, ведь он качественно очищает волосы, позволяет поддержать баланс протеинов и влаги, благодаря чему волосы сохраняют гладкую поверхность и красивое сияние значительно дольше.

 

Очень полезной в поездках на море/океан согласно отзывам наших клиентов оказывается сыворотка Brazilian Blowout Serum. Она позволяет защитить кератиновый слой волос от воздействия соленой воды.

Важно понимать, что кератиновое бразильское выпрямление волос в Киеве на сегодняшний день предлагают очень многие салоны красоты, но качество процедуры может очень сильно отличаться. Существуют разные составы, которые мастера могут преподносить под названием кератина для бразильского выпрямления.

Пытаясь предложить низкую цену на кератиновое выпрямление волос, некоторые салоны и мастера выбирают неоригинальные опасные для здоровья средства с формальдегидами в своем составе. Поэтому учитывайте, что низкая стоимость бразильского кератинового выпрямления волос может оказаться вовсе не выгодным предложением, а неоправданным риском для внешности и здоровья. Всегда узнавайте, какой именно кератин будет использовать ваш мастер.

Если у вас есть сомнения относительно эффекта кератинового бразильского выпрямления волос, отзывы и фотографии девушек, которые уже воспользовались этой процедурой, помогут вам принять решение.
Что может быть более показательным, чем сравнение результатов
«до» и «пocлe»?

Цена кератинового выпрямления волос может отличаться в разных салонах Киева, однако в любом случае стоимость этой процедуры будет зависеть от длины волос клиента и, соответственно, количества использованных препаратов. Цена бразильского выпрямления в салоне Ля Флер варьируется в диапазоне от 1800 до 5000 гривен.

Сравнивать цены кератинового выпрямления волос в Киеве можно корректно только с учетом квалификации мастеров и качества используемых препаратов. Помните, эти факторы имеют огромное значение для конечного эстетического результата, стойкости и безопасности процедуры.

Ищете, где сделать кератинирование волос в Киеве?

Теперь вы точно знаете, куда обращаться!
Великолепные волосы после процедуры кератинового бразильского выпрямления вам обеспечены!

Записаться сейчас

Наш салон красоты находится недалеко от метро:
Университет, Лукьяновка, Политехнический институт

по адресу: Киев, ул. Павловская, 26/41

 

 

Будем рады видеть вас в нашем салоне
с 9:00 и до 21:00!

Время процедуры по кератиновому выпрямлению волос.

Волосы девушек не всегда красивые, здоровые и сияющие от природы. Существует методика, помогающая добиться их улучшения, как внутри, так и снаружи. Для этого стоит посетить специалиста в салоне, который осуществит восстановление при помощи обогащенных кератином составов.

Сколько по времени делается  кератиновое выпрямления — это один из наиболее популярных вопросов, а показатель зависит от многого.

Сколько времени занимает процедура?

Сколько по времени делается кератиновое выпрямление на средние и длинные волосы, определяется в каждом случае индивидуально. Отсутствуют определенные стандарты и правила, но есть единая технология исполнения. Важно последовательно осуществлять действия, чтобы достичь нужного результата. На период пребывания в кресле и стилиста влияют:

• длина прядей;
• густота;
• наличие или отсутствие повреждений;
• тип.

Важно заметить, что осуществление такого ухода в домашних условиях будет намного дольше по времени. В среднем, если имеются все необходимые инструменты, препараты и принадлежности, завершить кератинирование можно за 4 часа.

От чего зависит длительность, и когда будет заметен эффект?

Результат будет виден уже после проведенной процедуры. Пряди становятся:

• послушными;
• гладкими;
• блестящими.

Для его закрепления, необходимо соблюдать рекомендации мастера по уходу. То, как долго продержится красота и блеск, зависит от длины. Например, при длинных прядях процесс вымывания происходит быстрее. Помимо этого, важно учитывать здоровье и общее состояние прически. Если пряди значительно повреждены, например, от частого контакта с плойками, утюжками и тому подобным оборудованием, то необходимо исключить их использование. Необходимо будет и периодически повторять процедуру восстановления.

. Негативно на эффекте от кератинирования сказываются:

• жесткая вода;
• морская вода;
• некачественная расческа;
• ультрафиолет, особенно палящие лучи, которые наблюдается в середине лета в туристических регионах;
• некачественные косметические средства;
• красители, в составе которых содержатся формальдегиды и не только.

Под запретом применение шампуня, в котором содержатся сульфаты. Они в буквальном смысле расщепляют частички белка и все его составляющие компоненты, разрушая защитный слой

Периодичность повторения

Сколько длится процедура кератинового выпрямления волос, и как скоро ее можно сделать снова? Результат конечно поражает многих. Однако, категорически запрещено повторное проведение в кратчайшие сроки. Волосы нуждаются в определенном времени на отдых.

В среднем, от повторного проведения выпрямления с помощью кератина необходимо воздержаться в течение 8 месяцев. Чтобы кератиновые средства не вымывались очень быстро, осуществляют грамотный уход. Он заключается в применении шампуня, масок, влияющих на восстановление структуры. Регулярно выполняют подравнивание кончиков, чтобы избавиться от секущихся волос.

Важно периодически отслеживать состояние прядей. Если обнаружены ухудшения внешнего вида, прическа стала менее привлекательной, ослабевшей, то тогда назначают повторную процедуру.

Кератинирование делают специальными средствами, каждое из которых обладает определенным:

• эффектом;
• качеством;
• предназначением;
• составом.

В среднем, если при первом посещении салона отмечено сильное повреждение волос, то повторно стоит записаться на прием через 2 месяца.

Способы продления результата

Если с тем, сколько по времени делается процедура кератинового выпрямления волос, все более понятно, то как сохранить полученный результат, стоит рассмотреть подробно. Есть ряд важных правил:

1. В первые три дня после процедуры категорически запрещено совершать какое-либо, даже малейшее механическое воздействие.
2. Не рекомендуют специалисты и мочить голову. Соответственно, исключено посещение душа, бассейна, водоемов.
3. Запрещено пользоваться феном, утюжками.
4. При необходимости принять водные процедуры, используют шапочки. Нужно убедиться в их непромокаемости.
5. Убираются в дальний ящик заколки, ободки, тугие резинки.
6. Расчесывать пряди нужно аккуратно, не торопясь, обязательно сверху-вниз.
7. Нельзя убирать волосы за уши. Лучше их вовсе не трогать ни руками, ни иными предметами.
8. Мыть голову можно только качественными средствами.
9. Запрещено пребывание на солнце, особенно в период солнцестояния. Для защиты используют спреи СПФ, а также головные уборы. В противном случае, структура получит сильный ожог, эффект быстро улетучится, а кератин вымоется из чешуек в ближайшие водные процедуры.

Окрашивание, мелирование возможно только спустя 4 недели. Краска подбирается качественная. Однако, независимо от состава, она ускорит вымывание белка.

При обнаружении первых признаков перхоти, нужно посетить специалиста и предпринять меры по борьбе с проблемой.

После кератинирования прическа становится значительно лучше, но на этом уход не закончен. Волосам необходимо бережное обращение, для чего используют:

• маски;
• бальзамы;
• кондиционеры;
• шампуни.

Во всех вышеперечисленных уходовых средствах должен отсутствовать хлорид натрия и какие-либо соединения сульфатов.

Допустимо применение несмываемых составов и спреев, создающих дополнительный защитный слой. Они выпускаются в профессиональных косметических сериях.

Чтобы волосы при любых условиях радовали красотой, им необходима регулярная забота. Ее необходимо делать по правилам. Это предотвратит преждевременное сечение кончиков, выпадение, тусклость.

Кератинирование, COCOCHOCO Бразильское кератиновое выпрямление. – Kidstaff

Подробное описание: Кератинирование, COCOCHOCO Бразильское кератиновое выпрямление

Если вас интерисует лечениие волос ,а так же выпрямление волос надолго, непременно попробуйте кератиновое выпрямление и восстановление волос и в течении целых 3- 5 месяцев вы будете наслаждаться здоровым блеском и красотой своїх волос.
Натуральный кератин содержащийся в препарате заполнит чешуйки волос ,а протеиновая микропленка окутает волос снаружи , сделав его тяжолым и шелковистым .
Если волос тонкий и пушистый, вьющийся и непослушный, химически поврежден, либо поврежден постоянным выравниванием утюгом – эта процедура как раз для вас. В первую очередь это лечение , а во вторую это выравнивание.
Звоните с удовольствием овечу на все ваши вопроссы 0 63-6 34 16 4 4 Маша

Современные женщины много сил тратят на окрашивание, химическую завивку, выпрямление и ежедневную укладку волос. Обычные краски, лаки, горячие щипцы и многое другое губительно сказываются на состоянии здоровья волос. Но что же делать, ведь красота требует жертв. Неужели этими жертвами должны стать ваши волосы? Ни в коем случае. Восстановить жизненную силу и природное здоровье волос можно!
Кератиновое восстановление – услуга, которая вернет волосам шелковистость и упругость без вредных сопутствующих воздействий. Кератиновое восстановление – итоги кропотливых научных разработок, благодаря которым мы можем всегда оставаться красивыми.
Результаты этого вида лечения по-настоящему уникальны. Ведь кератин как природный биополимер содержится практически во всех творения живой природы: в лепестках цветов, перьях птиц, рогах носорогов, панцырях черепах и т. д. Кератин же отвечает за упругость и прочность наших волос.
В этой профессиональной системе активно действующим веществом является эмульсия натурального кератина. Она-то и обволакивает волос снаружи, после чего проникает глубоко внутрь. Все трещины в структуре волоса, пустоты, повреждения сглаживаются. Крупные молекулы биополимера закрепляют кератиновый слой и после становятся частью волоса. Ломкость, сухость и слабость волос исчезают, наступают оживление и выпрямление волос.

Чем кератиновое восстановление лучше других способов оздоровления?
1 .экономите свое время,после процедуры укладка занимает немколько минут
2. всего около полутора- двух часов вашего времени избавит вас от ежедневной кропотливой укладки
3 .действующее средство полностью безопасно. Более того, оно полезно для волос, находящихся в любом состоянии – здоровых или испорченных погоней за красотой.
4.метод кератинового восстановления универсален, так как подходит для волос любого типа. А сильно поврежденные волосы не нужно готовить к процедуре особым образом.
Процедура обязательно должна проводиться квалифицированным мастером

цена зивисит от густоты и длинны волос (учтывается расход)

Звоните, 063 634-16-44 Маша.

Кератинирование COCO CHOCO в Мариуполе – Уход за волосами

БРАЗИЛЬСКОЕ КЕРАТИНОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ,ДОЛГОВРЕМЕННОЕ ВЫПРЯМЛЕНИЕ- Brazilian Keratin Treatment COCOCHOCO.

Каждый волос состоит из трех слоев. Наружный слой или кутикула, выполняет защитную функцию и образован тонкими клетками вроде чешуек, которые перекрывают друг друга подобно черепице крыши. Когда чешуйки кутикулы лежат плотно, аккуратно перекрываясь, волосы шелковистые, мягкие и блестящие. Если же клетки кутикулы физически или химически повреждены, волосы лишаются блеска, становятся ломкими и легко путаются. Чем ровнее поверхность кутикулы, тем больше света отражается от волос и тем ярче их блеск. Поэтому гораздо труднее добиться блеска вьющихся волос, чем прямых.

Под кутикулой находится кортекс — корковое вещество, состоящее из удлиненных клеток, которые придают волосу прочность и эластичность. Поврежденный кортекс волоса приводит к сечению волос по всей длине и обламыванию волоса в месте повреждения.

Brazilian Keratin Treatment (бразильское кератиновое выпрямление волос) – инновационная процедура в области ухода за волосами, предназначена для полного восстановления и длительного разглаживания волнистых и вьющихся волос, и придания им струящейся шелковистой формы. В отличие от распространенных шампуней и методов выпрямления волос утюжком, эффект процедуры Brazilian Keratin Treatment длится до 5 месяцев. Технология Brazilian Keratin Treatment получила свое распространение в течение последних двух лет и широко применяется в США, Европе и Юго-восточной Азии. Актуальность этого тренда можно наблюдать на обновленном имидже ярчайших звезд мейнстрим-культуры, таких как Виктория Бэкхем, Николь Кидман, Дженифер Лопез, Ким Кардашиан, Люси Лиу, Бейонсе Ноулз.

 Применение метода Brazilian Keratin Treatment представляет собой салонную процедуру, выполняемую только профессиональными мастерами-стилистами. Проведение процедуры требует 3-4 часа. Эффект процедуры Brazilian Keratin Treatment заключается в получении гладких, шелковистых волос с глянцевым сиянием и продолжается от 3-х до 5-ти месяцев при правильном уходе за волосами после ее проведения.

В ОТЛИЧИИ ОТ ЛАМИНИРОВАНИЯ ,КЕРАТИНИРОВАНИЕ ВОССТАНАВЛИВАЕТ НЕ ТОЛЬКО КУТИКУЛУ ВОЛОСА ,НО И КОРТЕКС! ПОБОЧНЫМ ЭФФЕКТОМ ВОСТАНОВЛЕНИЯ КОРТЕКСА И ЗАПОЛНЕНИЯ ПУСТОТ КЕРАТИНОМ, ЯВЛЯЕТСЯ ЭФФЕКТ ВЫПРЯМЛЕНИЯ ВОЛОС! Идеально сглаженная и восстановленная кутикула волос, дает эффект блестящих и сверкающих волос!

В отличии от используемых методов химического выпрямления, Brazilian Keratin Treatment COCOCHOCO не содержит в своем составе агрессивных химических компонентов, способных нанести непоправимый вред волосам – “пережигание” при малейших отступлениях от технологии процедуры, сухость и ломкость волос после применения. Более того, Brazilian Keratin Treatment РЕКОМЕНДОВАН для химически обработанных волос (окрашенных, обесцвеченных, после химической завивки или химического выпрямления).

Серия Brazilian Keratin Treatment COCOCHOCO разработана в Израиле – на родине многих видов качественной косметики.

G.R. Global Cosmetics совместно с известной в Израиле лабораторией, ведущей разработки в области натуральной косметики Dr. M.Burstein Ltd, разработали наиболее оптимальную формулу Brazilian Keratin Treatment основанную на совместном использовании бразильских и израильских природных компонентов(натуральный гидролизованный кератин, получаемого из высококачественной овечьей шерсти и минералы Мертвого моря, экстракты и масла растений) . Brazilian Keratin Treatment COCOCHOCO – очень сложное вещество, сырье которого производится в Бразилии. Завершается производство в Израиле на фабрике Dr.M. Burstein Ltd в городе Ашкелон .Индустрия красоты в Израиле является всемирно признанным авторитетом, известным своими передовыми технологическими разработками, жесткими требованиями к исходному сырью, строгостью сертификации и непревзойденным контролем качества выпускаемой продукции.

 Преимущества Бразильского Кератинового выпрямления CocoChoco by G.R. Global Cosmetics:

Продолжительный эффект (до 5 месяцев при правильном уходе)

Отсутствие химического воздействия в момент проведения процедуры – нет неприятного запаха и едкого дыма, есть приятный аромат кокоса и шоколада

В состав входят компоненты Мертвого моря, экстракты 14 видов лекарственных растений и трав

В состав входят только натуральные компоненты, и основной – натуральный гидролизованный кератин из овечьей шерсти

Является лечением и восстановлением для волос — восстанавливает повреждения и кортекса волоса, и его кутикулы (в отличии от ламинирования, которое восстанавливает только кутикулу)

Состав средства включает термозащиту от воздействия высоких температур утюжка и не повреждает волос в процессе проведения салонной процедуры.

Процедуру выпрямления можно выполнять после химической завивки и любого вида окрашивания (через 2 недели после окрашивания) После процедуры выпрямления можно подвергать волосы окрашиванию (через неделю)

Не содержит агрессивных химических компонентов (лучше японского выпрямления)

Впоследствии у клиента время укладки сокращается в среднем на 75%, у клиента, испытывающего проблемы с укладкой, появляется возможность выполнить укладку самостоятельно

Средство применяется без ограничений по частоте применения, возрасту (с 13 лет), при этом для сохранения оптимального состояния волос рекомендуется проводить процедуру 3-4 раза в год

 Рекомендации по уходу

В течение трех дней после проведения процедуры рекомендуется щадящий режим и предоставление максимальной свободы волосам. В период закрепления кератина в структуре волоса необходимо максимально возможно избежать нагрузки волос – закалывания заколок и зажимов, заплетания в косу, ношение обручей и иного заламывания волос. В холодное время года крайне желательно заменить шапки на капюшон. Волосы должны быть как можно более свободными и прямыми.

В этот же период времени (72 часа после процедуры) очень нежелательно воздействие на волосы влаги. При попадании влаги на волосы необходимо пройти это место утюжком.

 Стоимость процедуры зависит от длинны ,густоты и пористости волос клиента от 600 грн. По желанию возможен предварительный просчет стоимости. Консультации специалистов бесплатны.

 

Цены на Кератинирование COCO CHOCO

Кератинирование COCO CHOCO

от 2500 грн.

Кератирование волос – необходимая весенняя процедура

Весной восстановления требует не только наша кожа, но и волосы. Кератирование – одна из самых эффективных процедур по оздоровлению волос.

Что такое кератирование волос?

Кератирование – процедура, направленная на глубокое оздоровление волос. В ходе нее волосы обрабатываются специальным кератиновым составом. Это вещество проникает в структуру волоса, обогащает ее и защищает от воздействия негативных внешних факторов (механического повреждения, химических средств и т.п.). После кератирования волосы становятся здоровыми, блестящими, гладкими, они легко расчесываются, не запутываются и не ломаются. Еще один плюс процедуры заключается в том, что после нее даже самые кучерявые и пушистые волосы становятся ровными и гладкими. Эффект от процедуры сохраняется от 3 до 6 месяцев в зависимости от состояния волос.

Кератирования волос очень часто путают со схожей процедурой – ламинированием. Главное их различие заключается в том, что при кератировании восстанавливается не только кутикула, как это происходит при ламинировании, но и сама структура волоса. Поэтому кератирование считается полноценной уходовой процедурой, в то время, как ламинирование дает только визуальный эффект.

Кому рекомендуется кератирование

Кератирование рекомендуется обладательницам сильно поврежденных, сухих, ломких и/или тусклых волос . Процедура подходит для волос любого типа: сухих, жирных, окрашенных и т.п.

Особенность кератирования волос

– Эффект от процедуры виден сразу;

– Процедура не меняет естественную структуру волос;

– Кератирование можно повторять сколько угодно раз, без каких-либо ограничений;

– После кератирования волос можно делать любую укладку;

– Необходимость использования бальзамов, кондиционеров и масок для волос, отпадает.

Процедура кератирования волос в салоне красоты

– Сначала необходимо вымыть волос специальным шампунем для глубокого очищения. Это средство максимально эффективно удаляет с волос остатки пыли и укладочных средств.

– Далее наносится кератиновое средство, которое необходимо тщательно распределить равномерно по всей длине, отступив при этом около 1-1,5 см от корней.

– Затем волосы высушиваются феном, после чего каждая прядь обрабатывается утюжком. Тепловое воздействие необходимо, чтобы кератиновое вещество «соединилось» с молекулами волоса.

Продолжительность процедуры составляет около 1,5-2 часов. 

Процедура кератирования волос в домашних условиях

Данную процедуру по восстановлению волос легко можно провести самостоятельно. Для этого необходимо приобрести специальный набор или серию средств для кератирования для домашнего использования.

– Сначала необходимо вымыть голову шампунем, который входит в набор.

– Далее расчесать волосы и слегка просушить их при помощи фена. Затем нанести кератиновое вещество по всей длине, отступая от корней 1-1,5см. Выдержать вещество на волосах около 30 минут.

– После этого высушить феном на низкой температуре волосы и выпрямить их утюжком. По каждой пряди необходимо провести утюжком 4-5 раз.

После процедуры рекомендуется

– Первые 3 дня не мыть голову.

– Первые 3 дня не использовать резинки и заколки, чтобы не преломлять волосы.

– Также желательно использовать специальные средства для мытья головы, которые будут поддерживать концентрацию кератина в волосах. Обычные шампуни очень быстро вымывают кератин, и эффект от процедуры будет не долгосрочным.

Стоимость кератирования в салоне красоты зависит от длины волос и их состояния. Приблизительно цена может составлять от 300 до 2 000 грн. 

Источник: ХОЧУ

Материалы по теме:

Сервис объявлений OLX: сайт объявлений в Украине

Запорожье, Александровский Сегодня 03:39

Оржев Сегодня 03:38

Киев, Печерский Сегодня 03:38

500 грн. Договорная Запорожье, Коммунарский Сегодня 03:38

Свитер Одежда/обувь » Женская одежда Харьков, Немышлянский Сегодня 03:36

Кератинизация и ее нарушения

Abstract

Кератины представляют собой разнообразную группу структурных белков, которые образуют сеть промежуточных филаментов, ответственных за поддержание структурной целостности кератиноцитов. У людей существует около 30 семейств кератинов, разделенных на две группы, а именно кислотные и основные кератины, которые расположены попарно. Они экспрессируются в виде высокоспецифичного паттерна, связанного с эпителиальным типом и стадией клеточной дифференцировки. Всего существует 54 функциональных гена, кодирующих эти семейства кератинов.Экспрессия специфических генов кератина регулируется дифференцировкой эпителиальных клеток в многослойном плоском эпителии. Мутации в большинстве этих генов теперь связаны со специфическими нарушениями хрупкости тканей, которые могут проявляться как на коже, так и на слизистой оболочке в зависимости от характера экспрессии. Кератины и связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия является как региональной, так и дифференцированной. Антитела к кератину считаются важными маркерами дифференцировки тканей и поэтому являются неотъемлемой частью диагностики патологии.В настоящем обзоре обсуждается структура кератина, различные типы кератина и их распределение, а также нарушения, связанные с кератинизацией, с особым акцентом на заболеваниях ротовой полости. Также упоминается краткое замечание о клиническом значении кератина.

Ключевые слова: Кератинизация, Кератины, Распространение, Нарушения кератинизации, Кератиновые антитела

Введение

Функция пителия E для защиты нижележащих тканей от воздействий окружающей среды, таких как физическое повреждение, инфекция, дессикация, УФ-излучение, потеря тепла, и для поддержания гомеостаза.1 Эпителий полости рта подразделяется на три типа в зависимости от их морфологии и специфического характера дифференциации: ороговевший многослойный плоский эпителий (жевательная слизистая оболочка, распределенная на твердом небе и деснах), некератинизированный многослойный плоский эпителий (слизистая оболочка щеки, слизистая оболочка губ) и специализированная слизистая оболочка ( дорсальная поверхность языка) .2 Важным аспектом многослойного плоского эпителия является то, что клетки проходят программу терминальной дифференцировки, которая приводит к образованию механически устойчивой и упрочненной поверхности, состоящей из ороговевших клеток, заполненных кератиновыми нитями и лишенных ядер и ядер. цитоплазматические органеллы.В этих чешуях клеточная мембрана заменена белковой ороговевшей оболочкой, которая ковалентно перекрестно связана с кератиновыми нитями, обеспечивая очень нерастворимую, но гибкую структуру, которая защищает лежащие ниже эпителиальные клетки.1

Кератинизация, также называемая ороговением, представляет собой процесс цитодифференцировки, который претерпевают кератиноциты при переходе от их постпрорастающего состояния (stratum basale) к окончательно дифференцированной, затвердевшей клетке, заполненной белком, составляющей структурно и функционально отличный кератинсодержащий поверхностный слой, такой как роговой слой.3 Большая часть эукариотической клетки состоит из цитоскелета, который состоит из трех компонентов, классифицируемых на основе их диаметра и физико-химических свойств на микрофиламенты, промежуточные филаменты и микротрубочки. Микрофиламенты – это самые маленькие филаменты цитоскелета диаметром 7 нм, в то время как микротрубочки – самые большие нитевидные структуры диаметром около 20 нм.4

Промежуточные филаменты, которые служат каркасом для цитоскелета, химически очень стабильны, длинные и неразветвленные нити, которые собираются в пучки различного диаметра от 7 до 12 нм.Кератины, которые образуют промежуточные филаменты, экспрессируются исключительно в эпителиальных клетках независимо от происхождения этих клеток из зародышевого слоя.4 Среди различных семейств и подсемейств белков промежуточных филаментов кератин является важным типом из-за его высокого молекулярного разнообразия. Кератины играют важную функциональную роль в целостности и механической стабильности как отдельных эпителиальных клеток, так и через межклеточные контакты эпителиальных тканей.5 Существует около 30 семейств кератиновых белков, разделенных на две группы: кислотные и основные, которые являются расположены попарно.Кератины и некоторые связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия зависит как от региона, так и от дифференцировки.

Исторически важные открытия в отношении кератина были сделаны в 1970-х годах. Одним из них было открытие спонтанной самосборки и полимеризации кератиновых нитей из денатурированных растворимых кератиновых белков с помощью диализа in vitro.6 Впоследствии с использованием различных методов были открыты различные типы кератина. Достижения в лабораторной диагностике также помогли облегчить идентификацию и определение характеристик кератина.В настоящее время различные типы кератина и связанных с ними белков служат важными маркерами дифференцировки, что помогает в диагностике различных патологических состояний. Кератиновые белки распределяются по различным слоям эпителия равномерно, что указывает на заболевание. Кроме того, различные нарушения связаны с дефектами кератина и связанных с ними белков, которые могут проявляться в коже или полости рта, или в обоих случаях.

Кератин

Кератины – это белки, образующие промежуточные волокна со специфическими физико-химическими свойствами, которые образуются в любом эпителии позвоночных.4 Они представляют собой мультигенное семейство белков, составляющих 85% общего клеточного белка в ороговевших клетках эпидермиса1 и кодируемых семейством примерно из 30 белков 7

Структура кератина

Каждый кератин характеризуется цепочкой аминокислот в качестве первичной структуры, которая варьируется по количеству и последовательности аминокислот, а также по полярности, заряду и размеру. Аминокислотная последовательность кератина влияет на свойства и функцию кератиновой нити.8 Кроме того, положение конкретной аминокислоты в цепи аминокислот может влиять на всю архитектуру молекулы кератина. 9 Последовательность первичной аминокислоты немного длиннее, чем последовательность зрелого кератина, что указывает на посттрансляционную модификацию молекулы кератина. кератина до образования кератиновых нитей.10 Посттрансляционные модификации, такие как образование дисульфидных связей, фосфорилирование, гликозилирование, дезаминирование или межцепочечные и внутрицепочечные пептидные связи, могут влиять на конформацию молекулы и образование кератиновых нитей.4

Кератиновые филаменты имеют трехчастную вторичную структуру, состоящую из N-концевого головного домена, центрального α-спирального стержневого домена и C-концевого концевого домена, и все белки способны самостоятельно собираться в филаменты.11 Каждый из этих доменов является разделены на поддомены. Головной домен состоит из поддоменов V1 и h2. Центральный домен α-спирального стержня состоит из субдоменов 1A, 1B, 2A и 2B, соединенных линкерами L1, L12 и L2. Хвостовой домен состоит из субдоменов h3 и V2.12 Домены и субдомены определяются аминокислотной последовательностью кератина и выполняют различные функции в сборке кератиновых нитей и в связывании кератинов и кератиновых нитей с комплексами клеточной адгезии или с сигнальными молекулами.13 Третичная структура кератинов представляет собой гетеродимер, который образован стержневыми доменами одного кислотного и одного основного кератина в параллельной ориентации.14 Кератины характеризуются способностью образовывать филаменты со сложной четвертичной структурой, включая образование тетрамера, октамера и филаментов единичной длины. .4

Домен α-спирального стержня имеет решающее значение для сборки промежуточных белков филаментов в филаменты и содержит всю информацию, необходимую для сборки, в то время как варианты концевых доменов играют вспомогательную роль в сборке филаментов и взаимодействии с другими белками и клеточными структурами.

Различные типы кератинов различаются по различным характеристикам, таким как физико-химические свойства, или по клеткам и тканям, вырабатывающим определенный кератин. Кератины в целом делятся на 4:

1. Первичные кератины – это те кератины, которые всегда синтезируются эпителиальными клетками на регулярной основе, например.g., K8 / 18 в простом эпителии, K5 / 14 в многослойном эпителии.

2. Вторичные кератины – это те типы кератинов, которые продуцируются эпителиальными клетками в дополнение к первичным кератинам или вместо них, например, K7 / 19 в простом эпителии, K15 и K6 / 16 в многослойном эпителии.

Во время дифференцировки эпидермиса низкомолекулярные кератины 5/14 базального слоя заменяются высокомолекулярными кератинами 1 / 10,11, которые могут использоваться в качестве маркера кератинизации.

К другим типам кератина относятся:

1. На основе распределения

   • Мягкий кератин: находится в эпидермисе кожи в виде уплощенных чешуек без ядер, которые постоянно отслаиваются. Число дисульфидных звеньев меньше, что допускает некоторое растяжение, но возвращается в нормальное состояние после ослабления напряжения.

   • Твердый кератин: в основном содержится в ногтях, коре волоса, кутикуле волос; кератиновый тип, наблюдаемый на этих участках, имеет очень небольшую гибкость из-за наличия множества поперечных связей дисульфида цистеина.Они отличаются от эпителиальных кератинов значительно более высоким содержанием серы в их неспиральных головных и хвостовых доменах, что в основном отвечает за высокую степень нитевидного поперечного сшивания связанными с кератином белками.5

2. На основании X Картина дифракции рентгеновских лучей

   • Альфа: Картина дифракции рентгеновских лучей этого типа напоминает дифракционную картину α-спирали с шагом 5,1 Å. Α-Спираль правая и имеет 3,6 остатка на оборот. Водородная связь происходит внутри одной полипептидной цепи.

   • Бета: На рентгенограмме этого типа периодические повторы составляли 3,5 и 7 ангстрем. Спираль правая, в среднем 6 остатков. Водородная связь возникает между соседними полипептидными цепями.

   • Кератины перьев

   • Аморфные кератины

3. На основе аминокислотной последовательности кератины классифицируются на тип I и тип II

   • Семейство типа I включает кератины с номерами 9-20, которые состоят из кислые белки с молекулярной массой 40-56 кДа и pI-4.9-5.4.

   • Семейство типа II включает кератины с номерами 1-8, которые состоят из основных белков с молекулярной массой 52-67 кДа и pI- 6,5-8,5

4. На основе молекулярной массы2

   • Низкая кератины с молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 40 кДа. Эти кератины в основном распределены в железистом и простом эпителии.

   • Кератины с промежуточной молекулярной массой: включают кератины с промежуточной молекулярной массой от 40 кДа до 57 кДа, обнаруженные в многослойном эпителии.

   • Кератины с высокой молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 57 кДа и присутствуют в ороговевшем слоистом эпителии

Функции кератинов

• Кератины фундаментально влияют на архитектуру и митотическую активность эпителиальных клеток. 15

• Кератины и связанные с ними нити обеспечивают основу для эпителиальных клеток и тканей, чтобы выдерживать механические нагрузки, поддерживать их структурную целостность, обеспечивать механическую устойчивость, защищать от изменений гидростатического давления и устанавливать полярность клеток.16

• Кератины и его нити участвуют в передаче сигналов, клеточном транспорте, компартментализации и дифференцировке клеток.17

• Кератиновые нити также влияют на метаболические процессы в клетках, регулируя синтез белка и рост клеток.18

• Кератины может также участвовать в транспорте мембраносвязанных везикул в цитоплазме эпителиальных клеток.

  Распределение кератина в эпителии полости рта (Воспроизведено из Presland and Dale 2000).1

Обычно кератины с низким молекулярным весом экспрессируются в железистом и простом эпителии, кератины со средней молекулярной массой экспрессируются в многослойном эпителии, а кератины с высоким молекулярным весом экспрессируются в ороговевшем многослойном эпителии. K8 / 18 – это первичный кератин, а K7 – вторичный кератин простого эпителия.19 Показана экспрессия основных белков в различных слоях эпителия, десны и дорсальной части языка.

Таблица 1

Распределение основных кератинов.

Кератин / 16 ладонный и подошвенный эпидермис,

13, 16, 19 901 59 9016 Передняя часть и K1

Распределение кератина в эпителии
K5 / 14	Базальный клеточный слой как ороговевшего, так и некератинизированного многослойного эпителия
	Слой остистых клеток ороговевшей слизистой оболочки
K4 / 13	Промежуточный слой некератинизированного эпителия
K19	Базальный слой неороговевшего эпителия
Экспрессия кератина в десне
K5 / 14	Базальный клеточный слой
K19	Базальный клеточный слой переходного эпителия ,	Поверхностные слои соединительного эпителия
K4, 13, 16	Поверхностный слой десневого края
K1 / 10, K6 / 16 и K2p	Поверхностные слои наружного эпителия десны
Распределение кератина в дорсальной части язык (Дейл и др., 1990). 20
Кератин похож на волосы	Задняя часть нитевидного сосочка
K4 / 13	Межпапиллярная область
K164

Распределение кератина в эпителии десен (Репродукция из Presland and Dale 2000) .1

Определенные основные кератины являются второстепенными составляющими цитоскелета, которые экспрессируются в супрабазальных клетках различных многослойных мягко-ороговевших эпителий.K76 вырабатывается в верхних слоях многослойного эпителия твердого неба и десен.21 K78 вырабатывается в клетках эпителиального покрова человеческого языка, тогда как K80 вырабатывается в надбазальных клетках эпителия человеческого языка22. Клетки Меркеля, которые функционируют как рецепторы прикосновения, экспрессируют K8 / 18, K19 и K20. K19 – самый маленький кератин, так как у него отсутствует типичный хвостовой домен. K26 специфичен исключительно для зачатка вкусовых рецепторов в развивающейся слизистой оболочке рта. 23 K24 иногда экспрессируется в эпителии языка.Было обнаружено, что миоэпителиальные клетки экспрессируют K17.24

Схематическое изображение различных белков, связанных с кератином (Воспроизведено из Учебника гистологии, Росс и Паулина, 5, ^{, издание} ) 25

Белки, связанные с кератиновыми филаментами (KFAP), не являются нитчатыми. , структурные белки, которые продуцируются в кератиноцитах гранулированного слоя многослойного ороговевшего и ороговевающего эпителия и хранятся в гранулах кератогиалина.26 KFAP, также известные как белки, связанные с промежуточными филаментами, состоят из филаггрина, трикоиалина, десмосомальных белков и белков ороговевшей клеточной оболочки ( лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином).20 Можно выделить два типа KFAP в зависимости от структур, в которые они вносят свой вклад; KFAP, такие как лорикрин и инволюкрин, которые хранятся в подмножестве кератогиалиновых гранул, образуют оболочку ороговевших клеток субцитолеммы, и KFAP, которые хранятся в другом подмножестве кератогиалиновых гранул, которые объединяются с кератиновыми филаментами, чтобы сформировать комплекс филаментной матрицы, стабилизирующий ороговевший цитоскелет. keratinocytes.27

Филаггрин представляет собой катионный белок, который способствует плотной упаковке кератина в ороговевшем слое клеток.Они синтезируются в слое гранулированных клеток в виде большой молекулы-предшественника (профилаггрина), хранятся в гранулах кератогиалина и превращаются в филаггрин при переходе гранулярных клеток в полностью дифференцированные ороговевшие клетки.20 Они способствуют образованию дисульфидной связи между полипептидными цепями кератина. Они также могут играть роль в поддержании осмолярности и гибкости эпидермиса. 28 Экспрессия филаггрина усиливается в условиях гиперкератинизации и, таким образом, служит полезными маркерами для отличия некератинизированного эпителия от ороговевшего.

Трикоиалин экспрессируется в ороговевших нитевидных сосочках языка, ногтевом матриксе, эпидермисе крайней плоти новорожденных и в изолированных клетках нормального взрослого эпидермиса.29 Это одноцепочечный α-спиральный стержень, который связывает промежуточные филаменты кератина посредством ионных взаимодействий. Они действуют как межклеточный цемент, а также как перекрестно связывающие белки. Он может играть роль в секвестре кальция и, таким образом, регулировать активность кальций-зависимых ферментов.1 Десмосомные белки связывают эпителиальные клетки друг с другом.Они помогают прикрепить цитоскелет промежуточных волокон кератина к поверхности клетки. Они включают интегральные белки (десмоглеин и десмоколлин), цитоплазматические адаптерные белки (десмоплакин и плакоглобин) и белки, связанные с бляшками (плакофилин, энвоплакин и периплакин).

Белки ороговевшей клеточной оболочки представляют собой сшитую оболочку из белка толщиной 15 нм, нанесенную на внутреннюю поверхность плазматической мембраны кератиноцитов. Они экспрессируются в надбазальном слое и действуют как барьерная функция многослойного ороговевшего эпителия.Наиболее распространенными белками клеточной оболочки являются лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином. Лорикрин экспрессируется в зернистых клетках эпителия и других ороговевших эпителий, таких как десна и твердое небо. Он в основном состоит из глицина, серина и цистеина. Инволукрин экспрессируется в дифференцирующихся кератиноцитах и ​​состоит из коротких полипептидных повторов, богатых глицином, лизином и глутамином. Малые богатые пролином белки играют решающую роль в эпителии, который должен быть гибким.1

Молекулярное понимание кератиновых промежуточных филаментов

Кератины кодируются генами, которые обладают сходной нуклеотидной последовательностью.Ген, кодирующий определенный кератин, обозначается KRT, за которым следует номер, обозначающий конкретный кератин.30 У человека кератины кодируются в 54 генах, и эти гены сгруппированы в 2 хромосомах. Гены кислого кератина типа I сгруппированы на хромосоме 17, а основные гены типа II сгруппированы на хромосоме 12. Все последовательности содержат ТАТА-бокс (сайт связывания РНК-полимеразы II) примерно на 30 п.н. выше кодона инициатора транслятора ATG. Консенсусная последовательность последовательности AA (Pu) CCAAA обнаруживается почти во всех кератинах, и эта последовательность, по-видимому, важна для тканеспецифической экспрессии, поскольку она служит сайтом связывания для конкретного фактора в многослойном эпителии.1

Факторы, регулирующие дифференцировку

Различные факторы, регулирующие дифференцировку эпителия, включают роль прилегающей мезенхимальной ткани, компоненты внеклеточного матрикса, факторы роста, такие как фактор роста эпидермиса, трансформирующий фактор роста альфа и бета, ретиноиды и кальций. Роль ретиноидов в дифференцировке эпителия изображена в.

Таблица 2

Влияние ретиноидов на различные кератиновые белки.

K13 / 19 Десмосомы ряд нарушений возникает в результате мутации в гене, кодирующем различные белки кератина.Эти нарушения включают поражения кожи и слизистых оболочек в зависимости от распределения кератина, а некоторые нарушения могут иметь как кожные, так и оральные проявления. Заболевания, поражающие кожу, представлены в.

Таблица 3

Нарушения кератинизации кожи.

Белок	Эффекты
K1 / 10	Пониженная экспрессия
K13 / 19	Повышенная экспрессия
Повышенная экспрессия
вниз	K4, K5, K14	Не влияет
Филаггрин	Сниженная экспрессия
Оболочка ороговевших клеток	Подавленная
Десмосомы
Десмосомы	9026 Сниженное количество
9026 Сниженное количество

5 909 909 909 simplex -эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия ).
Также возможна связь между Профилаггрином и ихтиозом обыкновенным. Усеченная мутация в любом участке профилаггрина приводит к потере пептидов филаггрина, что приводит к вульгарному ихтиозу и атопическому дерматиту.35

Нарушения	Дефект	Наследование	Клинические признаки	Гистопатологические особенности
Дефект в форме спиральных стержней α-спирали
9	K5 / K14	Аутосомно-доминантный	Волдыри на руках и ногах, которые заживают без рубцов.Прогноз хороший.	Интраэпителиальная щель
Эпидермолитический ихтиоз	K1 / K10	Аутосомно-доминантный	Присутствует при рождении с генерализованной эритемой, волдырями, эрозиями и шелушением кожи. Позже могут развиться гиперкератотические участки с бородавчатыми чешуйками.31	Формирование внутриэпидермальных булл. Увеличение толщины слоя зернистых клеток. Увеличение митотических фигур. Прозрачные пространства разного размера вокруг ядра в верхнем шиповидном слое и granulosum с нечеткими границами клеток.32
Pachyonychia congenita	K6 / 16, K17	Аутосомно-доминантный	Свободные края ногтей приподняты из-за скопления кератинового материала в ногтевых ложах, что приводит к защемлению трубчатой ​​формы. Выраженный гиперкератоз ладонной и подошвенной поверхности. Образование болезненных волдырей на подошвах ног после нескольких минут ходьбы в теплую погоду. 33	Гиперкератоз ногтевого ложа. Внутриклеточный отек и вакуолизация stratum malphigii.
Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия	K9	Аутосомно-доминантная	Аномальное утолщение ладоней и подошв в первые несколько месяцев жизни. Хорошо разграниченные, симметричные утолщения ладоней и подошв, часто с грязной змеей, выглядящей как нижележащий эпидермолиз. 34
Дефекты вне области α-спирального стержня					N-конец K1 в области, которая, как известно, связывается с десмоплакином	Аутосомно-доминантная	Присутствует с младенчества, характеризуется хорошо разграниченной симметричной, часто восковой кератодермией, охватывающей все ладони и подошвы.
Буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией	Неспиральный головной домен K5		Генерализованное или акральное образование пузырей и небольшие гипер- и гипопигментированные пятна, образующие сетчатый узор. Связан с утолщенными дистрофическими ногтями.	Повышенное количество меланосом в базальных кератиноцитах, дермальных макрофагах и шванновских клетках
Нарушения белков, связанных с кератином
Аутосомно-доминантный	Развивается через несколько месяцев после рождения. Кожа демонстрирует генерализованное шелушение с преобладанием на разгибательной поверхности конечностей.32 Симптомы исчезают летом и усиливаются зимой.31 Наблюдаются зуд, ладонная и подошвенная гиперлинейность, атопический дерматит и волосяной кератоз.36	Умеренная степень гиперкератоза с тонким или отсутствующим слоем зернистых клеток. Гиперкератоз распространяется на волосяные фолликулы, в результате чего образуются большие кератотические фолликулярные пробки. 32 Характерные перинуклеарные ореолы, образующиеся в результате ретракции кератиновых промежуточных филаментов. 37
Ламеллярный ихтиоз	Гофрированная клеточная оболочка. Отсутствие трансглутаминазы, необходимой для образования ороговевшей клеточной оболочки. Большинство дефектов находится в трансглутаминазе-1.		Чешуя клинически грубая, большая и в большинстве случаев темно-коричневая, пластинчатая или пластинчатая.Обычно поражаются сгибательные поверхности ладоней и подошв.	неспецифический. Заметно утолщенный роговой слой без участков паракератоза.
Пемфигус	Десмосомы		Поражает как кожу, так и слизистые оболочки. Поражения кожи проявляются локализованным или генерализованным поражением кожи головы, лица, подмышек, паха и точек давления. Заполненные жидкостью пузыри на невоспаленной коже. Образует обширную оголенную территорию. Могут наблюдаться дистрофии ногтей, острая паронихия и подногтевая гематома.P. Vegetans обычно поражает сгибатели. Везикулы и пузыри разрываются с образованием гипертрофических гранулирующих эрозий, которые легко кровоточат. Поражения развиваются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми.38	Межклеточный отек с потерей прикрепления. Формирование интраэпителиальной щели. Один ряд базальных ячеек, расположенных в виде надгробия. Акантолиз слоя остистых клеток с наличием отдельных клеток, называемых клетками Тцанка.
Псориаз	Повышенная активность Т-клеток		Начало во второй и третьей декадах жизни и сохраняется в течение многих лет с периодами ремиссий и обострений.Поражения улучшаются летом и ухудшаются зимой. Симметричное распределение поражений на коже черепа, локтях и коленях. Хорошо разграниченные эритематозные бляшки с серебристой чешуей на поверхности. 39	Поверхностный эпителий демонстрирует выраженную продукцию паракератина и удлиненные эпителиальные гребни. Периваскулярная хроническая воспалительная клеточная инфильтрация. Сбор нейтрофилов в слое паракератина.
Болезнь Дарье	Ген, кодирующий внутриклеточный кальциевый насос (ген ATP2A2)	Аутосомно-доминантный	Эритематозные, часто зудящие папулы на коже туловища и волосистой части головы, которые развиваются в течение первого или второго десятилетия жизни.Накопление кератина приводит к грубой текстуре и неприятному запаху из-за бактериального разложения.	Центральная кератиновая пробка, покрывающая эпителий с надбазилярной щелью. Эпителиальные гребни кажутся узкими, длинными и имеют форму пробирки. В эпителии видны два типа дискератотических клеток, а именно тельца (круглые тела) и зерна (поскольку они напоминают зерна злаков).
Врожденный дискератоз	Дискерин (Х-связанный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный)	Х-связанный, иногда аутосомно-доминантный	Характеризуется триадой дистрофии ногтей с неспособностью ногтя образовывать ногтевую пластину белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются буллы, за которыми следуют эрозии и, в конечном итоге, развиваются лейкоплакические поражения.	Гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.

Заболевания кератинизации с преобладающими / ассоциированными поражениями полости рта

Белый губчатый невус

Белый губчатый невус, также называемый болезнью Кэннона или семейной белой складчатой ​​дисплазией, был впервые описан Кэнноном в 1935 году.Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку и характеризуется доброкачественными лейкокератотическими поражениями с ранним началом с периодами ремиссий и обострений.40 Оно возникает из-за мутации в гене, кодирующем K4 / 13, который экспрессируется в слое остистых клеток некератинизированная слизистая ротовой полости. Поражения появляются в раннем детстве в виде симметричных утолщенных, белых гофрированных или бархатистых диффузных бляшек, поражающих слизистую оболочку щеки с двух сторон. Другие участки включают вентральную часть языка, слизистую губ, мягкое небо и дно рта.Гистопатология демонстрирует выраженный гиперкератоз с выраженным акантозом и очищением цитоплазмы в слое остистых клеток. Иногда отмечается эозинофильная конденсация в перинуклеарной области клеток поверхностных слоев эпителия. Поражение протекает медленно и имеет хороший прогноз39.

Pachyonychia Congenita (PC) (толстые ногти по-гречески от рождения)

Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене, кодирующем K6 / 16 и K17. это обычно поражает ногти и ладонно-подошвенную кожу, а часто и слизистую рта, язык, гортань, зубы и волосы.Этот термин был впервые описан Ядассоном и Левандовски в 1906 году.41 Существует два основных подтипа, называемых ПК-1 (тип Ядассона-Левандовски) и ПК-2 (тип Джексона-Лоулера). В настоящее время новая генотипическая классификация классифицирует врожденные пахионихии как PC-K6a, PC-K6b, PC-K16 и PC-K17, соответствующие мутации в соответствующем гене.42 Оральные проявления чаще встречаются у типа PC-1 и проявляются в виде утолщенного белого цвета. бляшки, затрагивающие латеральные края и спинную поверхность языка.На языке появляется утолщение от белого до желтого цвета, которое может имитировать кандидоз полости рта, белый губчатый невус или волосатый язык. 41 При PC-2 сообщалось о неонатальных зубах, хотя у этих людей нет белых поражений в полости рта. Охриплость голоса и одышка могут возникать из-за поражения слизистой оболочки гортани. Гистопатология показывает выраженный гиперкератоз и акантоз с перинуклеарным очищением эпителиальных клеток.39

Врожденный дискератоз (DC)

DC – редкое Х-сцепленное заболевание, впервые описанное Зинссером в 1906 году и позднее подробно описанное Энгменом и Коулом. синдромом Коула-Энгмена или синдромом Цинссера-Коула-Энгмена.43 Заболевание иногда передается по наследству по аутосомно-доминантному типу. Гены, которые претерпевают мутацию, включают дискерин (X-сцепленный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный) .44 DC встречается в основном у мужчин в возрасте от 5 до 12 лет и вызывается мутацией в гене DKC1, что нарушает нормальное поддержание здоровья. теломеразы.39 Это может быть фатальным состоянием, при котором у большинства пациентов развивается апластическая анемия, а иногда может происходить злокачественная трансформация кератотического белого пятна. 43 Поражение характеризуется триадой дистрофии ногтей с неспособностью ногтей формировать ноготь. пластинка, белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.32 Как твердые, так и мягкие ткани полости рта поражены постоянным током. На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются буллы, за которыми следуют эрозии и, в конечном итоге, развиваются лейкоплакические поражения. Тяжелая деструкция пародонта может происходить из-за аномалий в структурах, происходящих из эктодермы, и снижения реакции хозяина, вызванной нейтропенией.45 Биопсия поражений полости рта показывает гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.Прогноз непредсказуем, и требуется достаточное наблюдение.

Наследственный доброкачественный интраэпителиальный дискератоз

Также известен как синдром Виткопа-фон Саллмана; это состояние – редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое часто поражает слизистые оболочки ротовой полости и конъюнктивы. О поражении впервые сообщили в 1959 году Фон Саллманн и Патон. Заболевание преимущественно развивается в раннем детстве и проявляется в виде толстых белых гофрированных бляшек на слизистой оболочке рта и губ.Иногда может происходить наложение кандидозной инфекции. Гистопатологические особенности включают заметную продукцию паракератина в дополнение к выраженному акантозу. Своеобразный дискератотический процесс распространяется по всему верхнему слою остистых клеток эпителия полости рта, создавая видимость клетки внутри клетки. 46

Болезнь Дарье (фолликулярный кератоз)

Это состояние преимущественно представляет собой поражение кожи с тонкими поражениями полости рта. Поражения кожи могут сначала проявляться в виде желто-коричневых папул, обычно на лбу, волосистой части головы, спине и груди.Очень часто поражается точечный кератоз, ладонные ямки и гемморагические пятна. Поражения полости рта бессимптомны и состоят из множества нормальных цветных или белых папул с плоскими вершинами, которые, если их много, дают вид булыжника, в первую очередь поражая твердое небо и слизистую оболочку альвеол. Бородавчатая дискератодермия – это необычное одиночное поражение кожи или слизистой оболочки полости рта, которое имеет гистопатологическое сходство с болезнью Дарье и, следовательно, называется изолированной болезнью Дарье.Обычно они проявляются в виде одиночных бессимптомных папул розового или белого цвета на кератинизированной слизистой оболочке, особенно твердого неба и альвеолярных гребней. При некоторых поражениях отмечается бородавчатая или шероховатая поверхность.

Пемфигус

Это группа опасных для жизни аутоиммунных кожно-слизистых заболеваний, которая упоминается в группе нарушений ороговения, прежде всего из-за дефектов в кератино-связанном белке, десмосомах. Белки, связанные с десмосомами, а именно десмоглеин 1 и 3, страдают в этом состоянии, когда аутоантитела направлены против этих белков.Среди различных типов пузырчатка обыкновенная и вегетарианская обычно наблюдаются в полости рта. P. vulgaris проявляется в виде болезненных язв на слизистой оболочке щек, неба, десен или тыльной стороны языка, которые со временем распространяются. Поражения покрыты шелушением и имеют неровные края. P. Vegetans проявляется в виде гипертрофических гранулирующих эрозий, которые превращаются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми. Лечение в основном включает введение кортикостероидов (как местных, так и системных) вместе с другими иммунодепрессантами и поддерживающей терапией.47 ^– 49

Кератинизирующие поражения полости рта

Помимо поражений, возникающих в основном из-за дефекта ороговения, существуют определенные поражения, которые гистопатологически демонстрируют гиперкератоз независимо от этиологического фактора. Такие поражения в совокупности называются ороговевшими поражениями полости рта и включают реактивные поражения (фрикционный кератоз, кератоз, вызванный бездымным табаком, никотиновый стоматит, волосатый язык, волосатая лейкоплакия), иммуно-опосредованные поражения (красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка, трансплантат). против болезни хозяина), предопухолевые и неопластические заболевания (актинический хейлоз, лейкоплакия, пролиферативная бородавчатая лейкоплакия, бородавчатая карцинома, плоскоклеточный рак) и инфекции (плоскоклеточная папиллома, бородавка обыкновенная, condyloma accuminatum).

Клиническая значимость

Паттерны экспрессии кератина характерны для различных стадий дифференцировки клеточного эпителия от эмбриона до взрослого и программы внутреннего созревания во время развития. Эпителиальные опухоли, включая метастазы, наиболее широко сохраняют кератиновые структуры своего нормального происхождения; таким образом, определение кератиновых структур опухолей широко используется для типирования клеток и опухолей. Таким образом, кератины превратились в один из наиболее эффективных маркеров эпителиальной дифференцировки и опухолевых опухолей в клеточной биологии, эмбриологии и хирургической патологии.Специфические антитела против нескольких кератинов обычно используются для иммуногистохимического типирования карциномы при диагностике опухолей.

Кератины могут использоваться в качестве маркеров дифференциации нормального эпителия полости рта. K8 / 18 служат маркерами для простой эпителиальной дифференцировки, K1 / 10 являются маркерами ороговевшего эпителия, K4 / 13 можно использовать в качестве маркеров некератинизированного эпителия. K6 / 16 считаются гиперпролиферативными маркерами, которые экспрессируются в участках высокого оборота эпидермальных кератиноцитов и при патологических гиперпролиферативных состояниях, поражающих кожу.50

В целом, K8 / 18 сильно окрашивает большинство аденокарцином, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы и нейроэндокринной карциномы. Другое клиническое применение – мониторинг фрагментов этих кератинов в сыворотке в качестве серологических онкомаркеров для мониторинга нагрузки рака, прогрессирования рака и ответа на терапию.5 Обнаружение растворимых фрагментов K19 в сыворотке, высвобождаемых клетками карциномы с помощью CYFRA 21- 1 нашел широкое клиническое применение в качестве маркера для мониторинга лечения и оценки ответа на терапию.51 K20 является мощным иммуногистохимическим маркером опухолевой патологии, поскольку его специфический спектр экспрессии по существу сохраняется в соответствующей первичной и метастатической карциноме.52 Положительность K20 наблюдается при большинстве аденокарциномы желудка, переходно-клеточной карциноме и карциноме из клеток Меркеля53. быть постоянным маркером карциномы из клеток Меркеля.

K6 и 16 обычно сильно экспрессируются при плоскоклеточной карциноме различных участков. K6, 16 и 17 представляют собой кератин, индуцируемый при стрессе, травме и воспалении, поэтому повышенная экспрессия наблюдается при плоскоклеточной карциноме.Повышенная экспрессия K17, которая обычно отсутствует в нормальном эпителии, может быть связана с неоэкспрессией во время туморогенеза. 54 Уникальной особенностью K17 является его индуцируемость после повреждения кожи. После K6 / 16, K17 включается в регенерирующих и мигрирующих эпидермальных кератиноцитах при заживлении ран.55

В полости рта наблюдается повышенная экспрессия K1 / 10, K4 / 13 в хорошо дифференцированных плоскоклеточных карциномах полости рта. Менее дифференцированная плоскоклеточная карцинома полости рта не экспрессирует ни одну из этих пар кератина в сколько-нибудь значительной степени, но экспрессирует K19.Плоскоклеточная карцинома ротовой полости с умеренной и слабой степенью выраженности может экспрессировать K8, а иногда и K7 и 18. Экспрессия K8 и K18 при плоскоклеточной карциноме полости рта считается независимым прогностическим маркером и указывает на снижение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.56 Также K5 и K6 считаются полезными маркерами для плоскоклеточной карциномы в гистологически неопределенных, плохо дифференцированных или метастатических случаях опухоли.54 Плоскоклеточные карциномы чрезвычайно положительны в отношении CK14, что является отличительной особенностью, позволяющей дифференцировать их от мукоэпидермоидной карциномы высокой степени, где CK 14 является только фокально положительным.Мукоэпидермоидная карцинома также экспрессирует CK7, 8 и 19 и отрицательна на CK10. В областях плоскоклеточной метаплазии, наблюдаемой как при плоскоклеточной карциноме, так и при мукоэпидермоидной карциноме, SCC положителен на CK10, а MEC – на CK13. 57. CK10 обычно отсутствует в этих опухолях, что свидетельствует о том, что истинное ороговение является редкостью при мукоэпидермоидной карциноме. Также обнаружено, что CK13 полезен для дифференциации мукоэпидермоидной карциномы от других опухолей слюнных желез. 58 Постоянные экспрессии K13 и K19 могут служить полезным маркером одонтогенного эпителия в целом.Было обнаружено, что 59 баллов K19 отражают гистологическую дифференциацию, а также предсказывают клинический исход. Комбинирование иммуноокрашивания K19 с обычным окрашиванием H & E может быть полезным для облегчения и обеспечения более точного определения степени дисплазии эпителия полости рта60. сеть филаментов, отвечающая за поддержание структурной целостности кератиноцитов.У людей существует около 30 семейств кератинов, разделенных на две группы, а именно кислотные и основные кератины, которые расположены попарно. Они экспрессируются в виде высокоспецифичного паттерна, связанного с эпителиальным типом и стадией клеточной дифференцировки. Всего существует 54 функциональных гена, кодирующих эти семейства кератинов. Экспрессия специфических генов кератина регулируется дифференцировкой эпителиальных клеток в многослойном плоском эпителии. Мутации в большинстве этих генов теперь связаны со специфическими нарушениями хрупкости тканей, которые могут проявляться как на коже, так и на слизистой оболочке в зависимости от характера экспрессии.Кератины и связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия является как региональной, так и дифференцированной. Антитела к кератину считаются важными маркерами дифференцировки тканей и поэтому являются неотъемлемой частью диагностики патологии. В настоящем обзоре обсуждается структура кератина, различные типы кератина и их распределение, а также нарушения, связанные с кератинизацией, с особым акцентом на заболеваниях ротовой полости.Также упоминается краткое замечание о клиническом значении кератина.

Ключевые слова: Кератинизация, Кератины, Распространение, Нарушения кератинизации, Кератиновые антитела

Введение

Функция пителия E для защиты нижележащих тканей от воздействий окружающей среды, таких как физическое повреждение, инфекция, дессикация, УФ-излучение, потеря тепла, и для поддержания гомеостаза.1 Эпителий полости рта подразделяется на три типа в зависимости от их морфологии и специфического характера дифференциации: ороговевший многослойный плоский эпителий (жевательная слизистая оболочка, распределенная на твердом небе и деснах), некератинизированный многослойный плоский эпителий (слизистая оболочка щеки, слизистая оболочка губ ) и специализированной слизистой (дорсальная поверхность языка).2 Важным аспектом многослойного плоского эпителия является то, что клетки проходят программу терминальной дифференцировки, которая приводит к образованию механически устойчивой и упрочненной поверхности, состоящей из ороговевших клеток, заполненных кератиновыми филаментами и лишенных ядер и цитоплазматических органелл. В этих чешуях клеточная мембрана заменена белковой ороговевшей оболочкой, которая ковалентно сшита с кератиновыми нитями, обеспечивая очень нерастворимую, но гибкую структуру, которая защищает лежащие ниже эпителиальные клетки.1

Кератинизация, также называемая ороговением, представляет собой процесс цитодифференцировки, которому подвергаются кератиноциты при переходе от их постпробного состояния (stratum basale) к окончательно дифференцированной, твердой клетке, заполненной белком, составляющей структурно и функционально отличный кератинсодержащий поверхностный слой. такие как роговой слой. 3 Большая часть эукариотической клетки состоит из цитоскелета, который состоит из трех компонентов, классифицируемых на основе их диаметра и физико-химических свойств на микрофиламенты, промежуточные филаменты и микротрубочки.Микрофиламенты – это самые маленькие филаменты цитоскелета диаметром 7 нм, в то время как микротрубочки – самые большие нитевидные структуры диаметром около 20 нм.4

Промежуточные филаменты, которые служат каркасом для цитоскелета, химически очень стабильны, длинные и неразветвленные нити, которые собираются в пучки различного диаметра от 7 до 12 нм. Кератины, образующие промежуточные филаменты, экспрессируются исключительно в эпителиальных клетках независимо от происхождения этих клеток из зародышевого листка.4 Среди различных семейств и подсемейств белков промежуточных филаментов кератин является важным типом из-за его высокого молекулярного разнообразия. Кератины играют важную функциональную роль в целостности и механической стабильности как отдельных эпителиальных клеток, так и через межклеточные контакты эпителиальных тканей.5 Существует около 30 семейств кератиновых белков, разделенных на две группы: кислотные и основные, которые являются расположены попарно. Кератины и некоторые связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия зависит как от региона, так и от дифференцировки.

Исторически важные открытия в отношении кератина были сделаны в 1970-х годах. Одним из них было открытие спонтанной самосборки и полимеризации кератиновых нитей из денатурированных растворимых кератиновых белков с помощью диализа in vitro.6 Впоследствии с использованием различных методов были открыты различные типы кератина. Достижения в лабораторной диагностике также помогли облегчить идентификацию и определение характеристик кератина. В настоящее время различные типы кератина и связанных с ними белков служат важными маркерами дифференцировки, что помогает в диагностике различных патологических состояний.Кератиновые белки распределяются по различным слоям эпителия равномерно, что указывает на заболевание. Кроме того, различные нарушения связаны с дефектами кератина и связанных с ними белков, которые могут проявляться в коже или полости рта, или в обоих случаях.

Кератин

Кератины определяются как белки, образующие промежуточные филаменты со специфическими физико-химическими свойствами, продуцируемые в любом эпителии позвоночных.4 Они представляют собой мультигенное семейство белков, составляющих 85% общего клеточного белка в ороговевших клетках эпидермиса1 и кодируемых семейством примерно 30 белков.7

Структура кератина

Каждый кератин характеризуется цепочкой аминокислот в качестве первичной структуры, которая варьируется по количеству и последовательности аминокислот, а также по полярности, заряду и размеру. Аминокислотная последовательность кератина влияет на свойства и функцию кератиновой нити.8 Кроме того, положение конкретной аминокислоты в аминокислотной цепи может влиять на всю архитектуру молекулы кератина.9 Первичная аминокислотная последовательность немного длиннее, чем у зрелого кератина, что указывает на посттрансляционную модификацию кератина до образования кератиновых волокон.10 Посттрансляционные модификации, такие как образование дисульфидных связей, фосфорилирование, гликозилирование, дезаминирование или межцепочечные и внутрицепочечные пептидные связи, могут влиять на конформацию молекулы и образование кератиновых филаментов.4

Кератиновые филаменты имеют трехчастную вторичную структуру, состоящую из N-концевого головного домена, центрального α-спирального стержневого домена и С-концевого концевого домена, и все белки способны самостоятельно собираться в филаменты. 11 Каждый из этих доменов делится на субдомены.Головной домен состоит из поддоменов V1 и h2. Центральный домен α-спирального стержня состоит из субдоменов 1A, 1B, 2A и 2B, соединенных линкерами L1, L12 и L2. Хвостовой домен состоит из субдоменов h3 и V2.12. Домены и субдомены определяются аминокислотной последовательностью кератина и выполняют различные функции в сборке кератиновых нитей и в связывании кератинов и кератиновых нитей с клеткой. адгезионных комплексов или сигнальных молекул.13 Третичная структура кератинов представляет собой гетеродимер, который образован стержневыми доменами одного кислотного и одного основного кератина в параллельной ориентации.14 Кератины характеризуются способностью образовывать филаменты со сложной четвертичной структурой, включая образование тетрамера, октамера и филаментов единичной длины.4

α-спиральный стержневой домен имеет решающее значение для сборки промежуточных белков филаментов в филаменты. и содержит всю информацию, необходимую для сборки, в то время как варианты концевых доменов играют вспомогательные роли в сборке филаментов и взаимодействии с другими белками и клеточными структурами.1

Различные типы кератинов различаются по различным характеристикам, таким как физико-химические свойства или в соответствии с клетками. и ткани, которые производят определенный кератин.Кератины в целом делятся на 4:

1. Первичные кератины – это те кератины, которые всегда синтезируются эпителиальными клетками на регулярной основе, например, K8 / 18 в простом эпителии, K5 / 14 в многослойном эпителии.

2. Вторичные кератины – это те типы кератинов, которые продуцируются эпителиальными клетками в дополнение к первичным кератинам или вместо них, например, K7 / 19 в простом эпителии, K15 и K6 / 16 в многослойном эпителии.

Во время дифференцировки эпидермиса низкомолекулярные кератины 5/14 базального слоя заменяются высокомолекулярными кератинами 1 / 10,11, которые могут использоваться в качестве маркера кератинизации.

К другим типам кератина относятся:

1. На основе распределения

   • Мягкий кератин: находится в эпидермисе кожи в виде уплощенных чешуек без ядер, которые постоянно отслаиваются. Число дисульфидных звеньев меньше, что допускает некоторое растяжение, но возвращается в нормальное состояние после ослабления напряжения.

   • Твердый кератин: в основном содержится в ногтях, коре волоса, кутикуле волос; кератиновый тип, наблюдаемый на этих участках, имеет очень небольшую гибкость из-за наличия множества поперечных связей дисульфида цистеина.Они отличаются от эпителиальных кератинов значительно более высоким содержанием серы в их неспиральных головных и хвостовых доменах, что в основном отвечает за высокую степень нитевидного поперечного сшивания связанными с кератином белками.5

2. На основании X Картина дифракции рентгеновских лучей

   • Альфа: Картина дифракции рентгеновских лучей этого типа напоминает дифракционную картину α-спирали с шагом 5,1 Å. Α-Спираль правая и имеет 3,6 остатка на оборот. Водородная связь происходит внутри одной полипептидной цепи.

   • Бета: На рентгенограмме этого типа периодические повторы составляли 3,5 и 7 ангстрем. Спираль правая, в среднем 6 остатков. Водородная связь возникает между соседними полипептидными цепями.

   • Кератины перьев

   • Аморфные кератины

3. На основе аминокислотной последовательности кератины классифицируются на тип I и тип II

   • Семейство типа I включает кератины с номерами 9-20, которые состоят из кислые белки с молекулярной массой 40-56 кДа и pI-4.9-5.4.

   • Семейство типа II включает кератины с номерами 1-8, которые состоят из основных белков с молекулярной массой 52-67 кДа и pI- 6,5-8,5

4. На основе молекулярной массы2

   • Низкая кератины с молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 40 кДа. Эти кератины в основном распределены в железистом и простом эпителии.

   • Кератины с промежуточной молекулярной массой: включают кератины с промежуточной молекулярной массой от 40 кДа до 57 кДа, обнаруженные в многослойном эпителии.

   • Кератины с высокой молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 57 кДа и присутствуют в ороговевшем слоистом эпителии

Функции кератинов

• Кератины фундаментально влияют на архитектуру и митотическую активность эпителиальных клеток. 15

• Кератины и связанные с ними нити обеспечивают основу для эпителиальных клеток и тканей, чтобы выдерживать механические нагрузки, поддерживать их структурную целостность, обеспечивать механическую устойчивость, защищать от изменений гидростатического давления и устанавливать полярность клеток.16

• Кератины и его нити участвуют в передаче сигналов, клеточном транспорте, компартментализации и дифференцировке клеток.17

• Кератиновые нити также влияют на метаболические процессы в клетках, регулируя синтез белка и рост клеток.18

• Кератины может также участвовать в транспорте мембраносвязанных везикул в цитоплазме эпителиальных клеток.

  Распределение кератина в эпителии полости рта (Воспроизведено из Presland and Dale 2000).1

Обычно кератины с низким молекулярным весом экспрессируются в железистом и простом эпителии, кератины со средней молекулярной массой экспрессируются в многослойном эпителии, а кератины с высоким молекулярным весом экспрессируются в ороговевшем многослойном эпителии. K8 / 18 – это первичный кератин, а K7 – вторичный кератин простого эпителия.19 Показана экспрессия основных белков в различных слоях эпителия, десны и дорсальной части языка.

Таблица 1

Распределение основных кератинов.

Кератин / 16 ладонный и подошвенный эпидермис,

13, 16, 19 901 59 9016 Передняя часть и K1

Распределение кератина в эпителии
K5 / 14	Базальный клеточный слой как ороговевшего, так и некератинизированного многослойного эпителия
	Слой остистых клеток ороговевшей слизистой оболочки
K4 / 13	Промежуточный слой некератинизированного эпителия
K19	Базальный слой неороговевшего эпителия
Экспрессия кератина в десне
K5 / 14	Базальный клеточный слой
K19	Базальный клеточный слой переходного эпителия ,	Поверхностные слои соединительного эпителия
K4, 13, 16	Поверхностный слой десневого края
K1 / 10, K6 / 16 и K2p	Поверхностные слои наружного эпителия десны
Распределение кератина в дорсальной части язык (Дейл и др., 1990). 20
Кератин похож на волосы	Задняя часть нитевидного сосочка
K4 / 13	Межпапиллярная область
K164

Распределение кератина в эпителии десен (Репродукция из Presland and Dale 2000) .1

Определенные основные кератины являются второстепенными составляющими цитоскелета, которые экспрессируются в супрабазальных клетках различных многослойных мягко-ороговевших эпителий.K76 вырабатывается в верхних слоях многослойного эпителия твердого неба и десен.21 K78 вырабатывается в клетках эпителиального покрова человеческого языка, тогда как K80 вырабатывается в надбазальных клетках эпителия человеческого языка22. Клетки Меркеля, которые функционируют как рецепторы прикосновения, экспрессируют K8 / 18, K19 и K20. K19 – самый маленький кератин, так как у него отсутствует типичный хвостовой домен. K26 специфичен исключительно для зачатка вкусовых рецепторов в развивающейся слизистой оболочке рта. 23 K24 иногда экспрессируется в эпителии языка.Было обнаружено, что миоэпителиальные клетки экспрессируют K17.24

Схематическое изображение различных белков, связанных с кератином (Воспроизведено из Учебника гистологии, Росс и Паулина, 5, ^{, издание} ) 25

Белки, связанные с кератиновыми филаментами (KFAP), не являются нитчатыми. , структурные белки, которые продуцируются в кератиноцитах гранулированного слоя многослойного ороговевшего и ороговевающего эпителия и хранятся в гранулах кератогиалина.26 KFAP, также известные как белки, связанные с промежуточными филаментами, состоят из филаггрина, трикоиалина, десмосомальных белков и белков ороговевшей клеточной оболочки ( лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином).20 Можно выделить два типа KFAP в зависимости от структур, в которые они вносят свой вклад; KFAP, такие как лорикрин и инволюкрин, которые хранятся в подмножестве кератогиалиновых гранул, образуют оболочку ороговевших клеток субцитолеммы, и KFAP, которые хранятся в другом подмножестве кератогиалиновых гранул, которые объединяются с кератиновыми филаментами, чтобы сформировать комплекс филаментной матрицы, стабилизирующий ороговевший цитоскелет. keratinocytes.27

Филаггрин представляет собой катионный белок, который способствует плотной упаковке кератина в ороговевшем слое клеток.Они синтезируются в слое гранулированных клеток в виде большой молекулы-предшественника (профилаггрина), хранятся в гранулах кератогиалина и превращаются в филаггрин при переходе гранулярных клеток в полностью дифференцированные ороговевшие клетки.20 Они способствуют образованию дисульфидной связи между полипептидными цепями кератина. Они также могут играть роль в поддержании осмолярности и гибкости эпидермиса. 28 Экспрессия филаггрина усиливается в условиях гиперкератинизации и, таким образом, служит полезными маркерами для отличия некератинизированного эпителия от ороговевшего.

Трикоиалин экспрессируется в ороговевших нитевидных сосочках языка, ногтевом матриксе, эпидермисе крайней плоти новорожденных и в изолированных клетках нормального взрослого эпидермиса.29 Это одноцепочечный α-спиральный стержень, который связывает промежуточные филаменты кератина посредством ионных взаимодействий. Они действуют как межклеточный цемент, а также как перекрестно связывающие белки. Он может играть роль в секвестре кальция и, таким образом, регулировать активность кальций-зависимых ферментов.1 Десмосомные белки связывают эпителиальные клетки друг с другом.Они помогают прикрепить цитоскелет промежуточных волокон кератина к поверхности клетки. Они включают интегральные белки (десмоглеин и десмоколлин), цитоплазматические адаптерные белки (десмоплакин и плакоглобин) и белки, связанные с бляшками (плакофилин, энвоплакин и периплакин).

Белки ороговевшей клеточной оболочки представляют собой сшитую оболочку из белка толщиной 15 нм, нанесенную на внутреннюю поверхность плазматической мембраны кератиноцитов. Они экспрессируются в надбазальном слое и действуют как барьерная функция многослойного ороговевшего эпителия.Наиболее распространенными белками клеточной оболочки являются лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином. Лорикрин экспрессируется в зернистых клетках эпителия и других ороговевших эпителий, таких как десна и твердое небо. Он в основном состоит из глицина, серина и цистеина. Инволукрин экспрессируется в дифференцирующихся кератиноцитах и ​​состоит из коротких полипептидных повторов, богатых глицином, лизином и глутамином. Малые богатые пролином белки играют решающую роль в эпителии, который должен быть гибким.1

Молекулярное понимание кератиновых промежуточных филаментов

Кератины кодируются генами, которые обладают сходной нуклеотидной последовательностью.Ген, кодирующий определенный кератин, обозначается KRT, за которым следует номер, обозначающий конкретный кератин.30 У человека кератины кодируются в 54 генах, и эти гены сгруппированы в 2 хромосомах. Гены кислого кератина типа I сгруппированы на хромосоме 17, а основные гены типа II сгруппированы на хромосоме 12. Все последовательности содержат ТАТА-бокс (сайт связывания РНК-полимеразы II) примерно на 30 п.н. выше кодона инициатора транслятора ATG. Консенсусная последовательность последовательности AA (Pu) CCAAA обнаруживается почти во всех кератинах, и эта последовательность, по-видимому, важна для тканеспецифической экспрессии, поскольку она служит сайтом связывания для конкретного фактора в многослойном эпителии.1

Факторы, регулирующие дифференцировку

Различные факторы, регулирующие дифференцировку эпителия, включают роль прилегающей мезенхимальной ткани, компоненты внеклеточного матрикса, факторы роста, такие как фактор роста эпидермиса, трансформирующий фактор роста альфа и бета, ретиноиды и кальций. Роль ретиноидов в дифференцировке эпителия изображена в.

Таблица 2

Влияние ретиноидов на различные кератиновые белки.

K13 / 19 Десмосомы ряд нарушений возникает в результате мутации в гене, кодирующем различные белки кератина.Эти нарушения включают поражения кожи и слизистых оболочек в зависимости от распределения кератина, а некоторые нарушения могут иметь как кожные, так и оральные проявления. Заболевания, поражающие кожу, представлены в.

Таблица 3

Нарушения кератинизации кожи.

Белок	Эффекты
K1 / 10	Пониженная экспрессия
K13 / 19	Повышенная экспрессия
Повышенная экспрессия
вниз	K4, K5, K14	Не влияет
Филаггрин	Сниженная экспрессия
Оболочка ороговевших клеток	Подавленная
Десмосомы
Десмосомы	9026 Сниженное количество
9026 Сниженное количество

5 909 909 909 simplex -эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия ).
Также возможна связь между Профилаггрином и ихтиозом обыкновенным. Усеченная мутация в любом участке профилаггрина приводит к потере пептидов филаггрина, что приводит к вульгарному ихтиозу и атопическому дерматиту.35

Нарушения	Дефект	Наследование	Клинические признаки	Гистопатологические особенности
Дефект в форме спиральных стержней α-спирали
9	K5 / K14	Аутосомно-доминантный	Волдыри на руках и ногах, которые заживают без рубцов.Прогноз хороший.	Интраэпителиальная щель
Эпидермолитический ихтиоз	K1 / K10	Аутосомно-доминантный	Присутствует при рождении с генерализованной эритемой, волдырями, эрозиями и шелушением кожи. Позже могут развиться гиперкератотические участки с бородавчатыми чешуйками.31	Формирование внутриэпидермальных булл. Увеличение толщины слоя зернистых клеток. Увеличение митотических фигур. Прозрачные пространства разного размера вокруг ядра в верхнем шиповидном слое и granulosum с нечеткими границами клеток.32
Pachyonychia congenita	K6 / 16, K17	Аутосомно-доминантный	Свободные края ногтей приподняты из-за скопления кератинового материала в ногтевых ложах, что приводит к защемлению трубчатой ​​формы. Выраженный гиперкератоз ладонной и подошвенной поверхности. Образование болезненных волдырей на подошвах ног после нескольких минут ходьбы в теплую погоду. 33	Гиперкератоз ногтевого ложа. Внутриклеточный отек и вакуолизация stratum malphigii.
Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия	K9	Аутосомно-доминантная	Аномальное утолщение ладоней и подошв в первые несколько месяцев жизни. Хорошо разграниченные, симметричные утолщения ладоней и подошв, часто с грязной змеей, выглядящей как нижележащий эпидермолиз. 34
Дефекты вне области α-спирального стержня					N-конец K1 в области, которая, как известно, связывается с десмоплакином	Аутосомно-доминантная	Присутствует с младенчества, характеризуется хорошо разграниченной симметричной, часто восковой кератодермией, охватывающей все ладони и подошвы.
Буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией	Неспиральный головной домен K5		Генерализованное или акральное образование пузырей и небольшие гипер- и гипопигментированные пятна, образующие сетчатый узор. Связан с утолщенными дистрофическими ногтями.	Повышенное количество меланосом в базальных кератиноцитах, дермальных макрофагах и шванновских клетках
Нарушения белков, связанных с кератином
Аутосомно-доминантный	Развивается через несколько месяцев после рождения. Кожа демонстрирует генерализованное шелушение с преобладанием на разгибательной поверхности конечностей.32 Симптомы исчезают летом и усиливаются зимой.31 Наблюдаются зуд, ладонная и подошвенная гиперлинейность, атопический дерматит и волосяной кератоз.36	Умеренная степень гиперкератоза с тонким или отсутствующим слоем зернистых клеток. Гиперкератоз распространяется на волосяные фолликулы, в результате чего образуются большие кератотические фолликулярные пробки. 32 Характерные перинуклеарные ореолы, образующиеся в результате ретракции кератиновых промежуточных филаментов. 37
Ламеллярный ихтиоз	Гофрированная клеточная оболочка. Отсутствие трансглутаминазы, необходимой для образования ороговевшей клеточной оболочки. Большинство дефектов находится в трансглутаминазе-1.		Чешуя клинически грубая, большая и в большинстве случаев темно-коричневая, пластинчатая или пластинчатая.Обычно поражаются сгибательные поверхности ладоней и подошв.	неспецифический. Заметно утолщенный роговой слой без участков паракератоза.
Пемфигус	Десмосомы		Поражает как кожу, так и слизистые оболочки. Поражения кожи проявляются локализованным или генерализованным поражением кожи головы, лица, подмышек, паха и точек давления. Заполненные жидкостью пузыри на невоспаленной коже. Образует обширную оголенную территорию. Могут наблюдаться дистрофии ногтей, острая паронихия и подногтевая гематома.P. Vegetans обычно поражает сгибатели. Везикулы и пузыри разрываются с образованием гипертрофических гранулирующих эрозий, которые легко кровоточат. Поражения развиваются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми.38	Межклеточный отек с потерей прикрепления. Формирование интраэпителиальной щели. Один ряд базальных ячеек, расположенных в виде надгробия. Акантолиз слоя остистых клеток с наличием отдельных клеток, называемых клетками Тцанка.
Псориаз	Повышенная активность Т-клеток		Начало во второй и третьей декадах жизни и сохраняется в течение многих лет с периодами ремиссий и обострений.Поражения улучшаются летом и ухудшаются зимой. Симметричное распределение поражений на коже черепа, локтях и коленях. Хорошо разграниченные эритематозные бляшки с серебристой чешуей на поверхности. 39	Поверхностный эпителий демонстрирует выраженную продукцию паракератина и удлиненные эпителиальные гребни. Периваскулярная хроническая воспалительная клеточная инфильтрация. Сбор нейтрофилов в слое паракератина.
Болезнь Дарье	Ген, кодирующий внутриклеточный кальциевый насос (ген ATP2A2)	Аутосомно-доминантный	Эритематозные, часто зудящие папулы на коже туловища и волосистой части головы, которые развиваются в течение первого или второго десятилетия жизни.Накопление кератина приводит к грубой текстуре и неприятному запаху из-за бактериального разложения.	Центральная кератиновая пробка, покрывающая эпителий с надбазилярной щелью. Эпителиальные гребни кажутся узкими, длинными и имеют форму пробирки. В эпителии видны два типа дискератотических клеток, а именно тельца (круглые тела) и зерна (поскольку они напоминают зерна злаков).
Врожденный дискератоз	Дискерин (Х-связанный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный)	Х-связанный, иногда аутосомно-доминантный	Характеризуется триадой дистрофии ногтей с неспособностью ногтя образовывать ногтевую пластину белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются буллы, за которыми следуют эрозии и, в конечном итоге, развиваются лейкоплакические поражения.	Гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.

Заболевания кератинизации с преобладающими / ассоциированными поражениями полости рта

Белый губчатый невус

Белый губчатый невус, также называемый болезнью Кэннона или семейной белой складчатой ​​дисплазией, был впервые описан Кэнноном в 1935 году.Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку и характеризуется доброкачественными лейкокератотическими поражениями с ранним началом с периодами ремиссий и обострений.40 Оно возникает из-за мутации в гене, кодирующем K4 / 13, который экспрессируется в слое остистых клеток некератинизированная слизистая ротовой полости. Поражения появляются в раннем детстве в виде симметричных утолщенных, белых гофрированных или бархатистых диффузных бляшек, поражающих слизистую оболочку щеки с двух сторон. Другие участки включают вентральную часть языка, слизистую губ, мягкое небо и дно рта.Гистопатология демонстрирует выраженный гиперкератоз с выраженным акантозом и очищением цитоплазмы в слое остистых клеток. Иногда отмечается эозинофильная конденсация в перинуклеарной области клеток поверхностных слоев эпителия. Поражение протекает медленно и имеет хороший прогноз39.

Pachyonychia Congenita (PC) (толстые ногти по-гречески от рождения)

Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене, кодирующем K6 / 16 и K17. это обычно поражает ногти и ладонно-подошвенную кожу, а часто и слизистую рта, язык, гортань, зубы и волосы.Этот термин был впервые описан Ядассоном и Левандовски в 1906 году.41 Существует два основных подтипа, называемых ПК-1 (тип Ядассона-Левандовски) и ПК-2 (тип Джексона-Лоулера). В настоящее время новая генотипическая классификация классифицирует врожденные пахионихии как PC-K6a, PC-K6b, PC-K16 и PC-K17, соответствующие мутации в соответствующем гене.42 Оральные проявления чаще встречаются у типа PC-1 и проявляются в виде утолщенного белого цвета. бляшки, затрагивающие латеральные края и спинную поверхность языка.На языке появляется утолщение от белого до желтого цвета, которое может имитировать кандидоз полости рта, белый губчатый невус или волосатый язык. 41 При PC-2 сообщалось о неонатальных зубах, хотя у этих людей нет белых поражений в полости рта. Охриплость голоса и одышка могут возникать из-за поражения слизистой оболочки гортани. Гистопатология показывает выраженный гиперкератоз и акантоз с перинуклеарным очищением эпителиальных клеток.39

Врожденный дискератоз (DC)

DC – редкое Х-сцепленное заболевание, впервые описанное Зинссером в 1906 году и позднее подробно описанное Энгменом и Коулом. синдромом Коула-Энгмена или синдромом Цинссера-Коула-Энгмена.43 Заболевание иногда передается по наследству по аутосомно-доминантному типу. Гены, которые претерпевают мутацию, включают дискерин (X-сцепленный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный) .44 DC встречается в основном у мужчин в возрасте от 5 до 12 лет и вызывается мутацией в гене DKC1, что нарушает нормальное поддержание здоровья. теломеразы.39 Это может быть фатальным состоянием, при котором у большинства пациентов развивается апластическая анемия, а иногда может происходить злокачественная трансформация кератотического белого пятна. 43 Поражение характеризуется триадой дистрофии ногтей с неспособностью ногтей формировать ноготь. пластинка, белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.32 Как твердые, так и мягкие ткани полости рта поражены постоянным током. На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются буллы, за которыми следуют эрозии и, в конечном итоге, развиваются лейкоплакические поражения. Тяжелая деструкция пародонта может происходить из-за аномалий в структурах, происходящих из эктодермы, и снижения реакции хозяина, вызванной нейтропенией.45 Биопсия поражений полости рта показывает гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.Прогноз непредсказуем, и требуется достаточное наблюдение.

Наследственный доброкачественный интраэпителиальный дискератоз

Также известен как синдром Виткопа-фон Саллмана; это состояние – редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое часто поражает слизистые оболочки ротовой полости и конъюнктивы. О поражении впервые сообщили в 1959 году Фон Саллманн и Патон. Заболевание преимущественно развивается в раннем детстве и проявляется в виде толстых белых гофрированных бляшек на слизистой оболочке рта и губ.Иногда может происходить наложение кандидозной инфекции. Гистопатологические особенности включают заметную продукцию паракератина в дополнение к выраженному акантозу. Своеобразный дискератотический процесс распространяется по всему верхнему слою остистых клеток эпителия полости рта, создавая видимость клетки внутри клетки. 46

Болезнь Дарье (фолликулярный кератоз)

Это состояние преимущественно представляет собой поражение кожи с тонкими поражениями полости рта. Поражения кожи могут сначала проявляться в виде желто-коричневых папул, обычно на лбу, волосистой части головы, спине и груди.Очень часто поражается точечный кератоз, ладонные ямки и гемморагические пятна. Поражения полости рта бессимптомны и состоят из множества нормальных цветных или белых папул с плоскими вершинами, которые, если их много, дают вид булыжника, в первую очередь поражая твердое небо и слизистую оболочку альвеол. Бородавчатая дискератодермия – это необычное одиночное поражение кожи или слизистой оболочки полости рта, которое имеет гистопатологическое сходство с болезнью Дарье и, следовательно, называется изолированной болезнью Дарье.Обычно они проявляются в виде одиночных бессимптомных папул розового или белого цвета на кератинизированной слизистой оболочке, особенно твердого неба и альвеолярных гребней. При некоторых поражениях отмечается бородавчатая или шероховатая поверхность.

Пемфигус

Это группа опасных для жизни аутоиммунных кожно-слизистых заболеваний, которая упоминается в группе нарушений ороговения, прежде всего из-за дефектов в кератино-связанном белке, десмосомах. Белки, связанные с десмосомами, а именно десмоглеин 1 и 3, страдают в этом состоянии, когда аутоантитела направлены против этих белков.Среди различных типов пузырчатка обыкновенная и вегетарианская обычно наблюдаются в полости рта. P. vulgaris проявляется в виде болезненных язв на слизистой оболочке щек, неба, десен или тыльной стороны языка, которые со временем распространяются. Поражения покрыты шелушением и имеют неровные края. P. Vegetans проявляется в виде гипертрофических гранулирующих эрозий, которые превращаются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми. Лечение в основном включает введение кортикостероидов (как местных, так и системных) вместе с другими иммунодепрессантами и поддерживающей терапией.47 ^– 49

Кератинизирующие поражения полости рта

Помимо поражений, возникающих в основном из-за дефекта ороговения, существуют определенные поражения, которые гистопатологически демонстрируют гиперкератоз независимо от этиологического фактора. Такие поражения в совокупности называются ороговевшими поражениями полости рта и включают реактивные поражения (фрикционный кератоз, кератоз, вызванный бездымным табаком, никотиновый стоматит, волосатый язык, волосатая лейкоплакия), иммуно-опосредованные поражения (красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка, трансплантат). против болезни хозяина), предопухолевые и неопластические заболевания (актинический хейлоз, лейкоплакия, пролиферативная бородавчатая лейкоплакия, бородавчатая карцинома, плоскоклеточный рак) и инфекции (плоскоклеточная папиллома, бородавка обыкновенная, condyloma accuminatum).

Клиническая значимость

Паттерны экспрессии кератина характерны для различных стадий дифференцировки клеточного эпителия от эмбриона до взрослого и программы внутреннего созревания во время развития. Эпителиальные опухоли, включая метастазы, наиболее широко сохраняют кератиновые структуры своего нормального происхождения; таким образом, определение кератиновых структур опухолей широко используется для типирования клеток и опухолей. Таким образом, кератины превратились в один из наиболее эффективных маркеров эпителиальной дифференцировки и опухолевых опухолей в клеточной биологии, эмбриологии и хирургической патологии.Специфические антитела против нескольких кератинов обычно используются для иммуногистохимического типирования карциномы при диагностике опухолей.

Кератины могут использоваться в качестве маркеров дифференциации нормального эпителия полости рта. K8 / 18 служат маркерами для простой эпителиальной дифференцировки, K1 / 10 являются маркерами ороговевшего эпителия, K4 / 13 можно использовать в качестве маркеров некератинизированного эпителия. K6 / 16 считаются гиперпролиферативными маркерами, которые экспрессируются в участках высокого оборота эпидермальных кератиноцитов и при патологических гиперпролиферативных состояниях, поражающих кожу.50

В целом, K8 / 18 сильно окрашивает большинство аденокарцином, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы и нейроэндокринной карциномы. Другое клиническое применение – мониторинг фрагментов этих кератинов в сыворотке в качестве серологических онкомаркеров для мониторинга нагрузки рака, прогрессирования рака и ответа на терапию.5 Обнаружение растворимых фрагментов K19 в сыворотке, высвобождаемых клетками карциномы с помощью CYFRA 21- 1 нашел широкое клиническое применение в качестве маркера для мониторинга лечения и оценки ответа на терапию.51 K20 является мощным иммуногистохимическим маркером опухолевой патологии, поскольку его специфический спектр экспрессии по существу сохраняется в соответствующей первичной и метастатической карциноме.52 Положительность K20 наблюдается при большинстве аденокарциномы желудка, переходно-клеточной карциноме и карциноме из клеток Меркеля53. быть постоянным маркером карциномы из клеток Меркеля.

K6 и 16 обычно сильно экспрессируются при плоскоклеточной карциноме различных участков. K6, 16 и 17 представляют собой кератин, индуцируемый при стрессе, травме и воспалении, поэтому повышенная экспрессия наблюдается при плоскоклеточной карциноме.Повышенная экспрессия K17, которая обычно отсутствует в нормальном эпителии, может быть связана с неоэкспрессией во время туморогенеза. 54 Уникальной особенностью K17 является его индуцируемость после повреждения кожи. После K6 / 16, K17 включается в регенерирующих и мигрирующих эпидермальных кератиноцитах при заживлении ран.55

В полости рта наблюдается повышенная экспрессия K1 / 10, K4 / 13 в хорошо дифференцированных плоскоклеточных карциномах полости рта. Менее дифференцированная плоскоклеточная карцинома полости рта не экспрессирует ни одну из этих пар кератина в сколько-нибудь значительной степени, но экспрессирует K19.Плоскоклеточная карцинома ротовой полости с умеренной и слабой степенью выраженности может экспрессировать K8, а иногда и K7 и 18. Экспрессия K8 и K18 при плоскоклеточной карциноме полости рта считается независимым прогностическим маркером и указывает на снижение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.56 Также K5 и K6 считаются полезными маркерами для плоскоклеточной карциномы в гистологически неопределенных, плохо дифференцированных или метастатических случаях опухоли.54 Плоскоклеточные карциномы чрезвычайно положительны в отношении CK14, что является отличительной особенностью, позволяющей дифференцировать их от мукоэпидермоидной карциномы высокой степени, где CK 14 является только фокально положительным.Мукоэпидермоидная карцинома также экспрессирует CK7, 8 и 19 и отрицательна на CK10. В областях плоскоклеточной метаплазии, наблюдаемой как при плоскоклеточной карциноме, так и при мукоэпидермоидной карциноме, SCC положителен на CK10, а MEC – на CK13. 57. CK10 обычно отсутствует в этих опухолях, что свидетельствует о том, что истинное ороговение является редкостью при мукоэпидермоидной карциноме. Также обнаружено, что CK13 полезен для дифференциации мукоэпидермоидной карциномы от других опухолей слюнных желез. 58 Постоянные экспрессии K13 и K19 могут служить полезным маркером одонтогенного эпителия в целом.Было обнаружено, что 59 баллов K19 отражают гистологическую дифференциацию, а также предсказывают клинический исход. Комбинирование иммуноокрашивания K19 с обычным окрашиванием H&E может быть полезным для облегчения и обеспечения более точного определения степени дисплазии эпителия полости рта.60

Кератинизация – обзор | ScienceDirect Topics

Кератинизация

Кератинизация относится к цитоплазматическим событиям, которые происходят в цитоплазме эпидермальных кератиноцитов во время их терминальной дифференцировки.Он включает образование полипептидов кератина и их полимеризацию в кератиновые промежуточные филаменты (тонофиламенты). Подсчитано, что каждая кератиновая промежуточная нить содержит 20 000–30 000 полипептидов кератина. Идентифицировано более 30 различных кератинов – более 20 кератинов эпителия и 10 кератинов волос. ^4,5 Эпителиальные кератины делятся по молекулярной массе и изоэлектрическим точкам на два типа – кератины типа I, которые являются кислыми и с более низкой молекулярной массой, и кератины типа II, которые являются нейтрально-основными.Кератины типа I далее подразделяются численно от K10 до K20, а кератины типа II – от K1 до K9. Как правило, эпителиальные кератины экспрессируются в определенных парах по одному от каждого типа. ⁴ Например, в базальном слое кератины K5 и K14, а в надбазальных слоях K1 и K10. K15 не имеет определенного партнера типа II. ⁶ Иногда встречаются кератины, добавленные к паре. Например, K6, K16 и K17 обнаруживаются в эпителии ногтевого ложа.Новый кератин, обозначенный как K6irs, был локализован во внутренней корневой оболочке волосяного фолликула. ⁷

Кератины обладают высокой тканевой специфичностью. Первичное расположение каждого из типов кератина показано в Таблице 9.1 , которая основана на работе Ирвина и Маклина, ⁸ и более поздней статье Чу и Вайсс. ⁹ Мутации кератина могут вызывать синдромы хрупкости эпителия, такие как простой буллезный эпидермолиз, в дополнение к некоторым ихтиозам и кератодермии. ⁸ Различные нарушения кератина и соответствующие им мутации кератина перечислены в Таблице 9.2 .

Кератиновые промежуточные филаменты собираются в пучки (тонофиламенты), которые касаются ядерной мембраны и проходят через цитоплазму, чтобы косвенно соединяться с соседними клетками через десмосомальные бляшки. ^4,10

Гранулы кератогиалина, которые придают идентифицирующие свойства гранулированному слою, являются результатом накопления вновь синтезированных белков.Один из них – профилаггрин . Он подвергается дефосфорилированию с образованием филаггрина , богатого гистидином белка, который действует как матричный клей и способствует агрегации филаментов в еще более крупные пучки. Филаггрин быстро агрегирует кератиновый цитоскелет, вызывая коллапс зернистых клеток в уплощенные безъядерные чешуйки. ¹¹ Трихогиалин, обнаруживаемый в основном во внутренних клетках оболочки корня, иногда коэкспрессируется с филаггрином. ¹² Кератиновые нити стабилизированы дисульфидными поперечными связями, которые делают эту внутрицитоплазматическую структурную сетку очень нерастворимой.Второй полипептид, , лорикрин , локализован в гранулах кератогиалина. Он способствует формированию стабильного внутрицитоплазматического нерастворимого барьера, известного как клеточная оболочка (ороговевшая оболочка) – см. Ниже.

Гранулированный слой также содержит небольшие, богатые липидами ламелированные гранулы (диаметром 100–500 нм), известные как Odland body или гранулы с мембранным покрытием . Они секретируются в межклеточное пространство в этой области. Их богатая липидами природа способствует созданию барьера проницаемости (см. Ниже). ¹³

Клеточная оболочка (ороговевшая оболочка) формируется непосредственно под клеточной мембраной. Он имеет ширину 7–15 нм и состоит из сшитых белков. Несколько белков участвуют в формировании клеточной оболочки, включая лорикрин, инволюкрин, кератолинин и небольшие белки, богатые пролином. ^4,14 Полимеризация и сшивание этих белков требует действия кальций-зависимых эпидермальных трансглютаминаз, три из которых были идентифицированы в коже.Белок теплового шока hsp27, по-видимому, играет роль в сборке ороговевшей клеточной оболочки. ¹⁵

Кератиноциты в роговом слое (корнеоциты) мертвы. В конечном итоге они подвергаются десквамации – упорядоченному процессу, при котором отдельные корнеоциты отделяются от своих соседей на поверхности кожи и уносятся прочь. ¹⁶ Это происходит отчасти потому, что десмосомы разрушаются (предположительно протеазами) во время прохождения через роговой слой. ¹⁷ Одним из этих ферментов является химотриптический фермент рогового слоя, сериновая протеаза, которая вызывает протеолиз десмосом в роговом слое.При ихтиозах он снижен, но не отсутствует. ¹⁸ Однако процесс десквамации (дисгезии) более сложен, чем простая десмосомная дегенерация. ¹⁹ Известно, что сложные эфиры холестерина являются важными компонентами клеточной адгезии. Например, при Х-сцепленном ихтиозе происходит накопление сульфата холестерина, связанное с дефицитом арилсульфатазы, что приводит к уменьшению шелушения и накопления кератина. Считается, что сульфат холестерина ингибирует протеазы, участвующие в десквамации. ²⁰ Липиды также играют роль в барьере проницаемости кожи, функции, которая находится в области гранулированного слоя. ^21,22 Липиды, секретируемые тельцами Одланда (см. Выше), являются важным компонентом барьера проницаемости. В дополнение к уже описанным структурам существует липидная пленка на поверхности кожи, образованная секретируемым кожным салом, смешанным с липидами ороговевающего эпителия. ²³ Способствует барьерной функции.

Выяснены хромосомные локализации различных генов, кодирующих различные полипептиды, участвующие в кератинизации: кератины типа I на хромосоме 17, тип II на хромосоме 12, трансглутаминазы на хромосоме 14 и профилаггрин, трихогиалин, лорикрин, инволюкрин и малый богатые пролином белки на хромосоме 1q21. ⁴ Поскольку последний генный комплекс контролирует структурные белки ороговения, для этой области был предложен термин «комплекс эпидермальной дифференцировки». ¹⁴ Экспрессия этих генов контролируется белками, называемыми факторами транскрипции. ^24,25

Аномальный процесс, если он известен, для каждого из нарушений кератинизации показан в Таблице 9.3 . Это основано на публикации Hohl. ²⁶

Связь кератинизации с 5-летней выживаемостью по конкретным заболеваниям при плоскоклеточной карциноме ротоглотки | Биомаркеры рака | JAMA Отоларингология – хирургия головы и шеи

Важность Кератинизация – это гистологический признак окрашивания гематоксилин-эозином, связанный с неблагоприятными исходами при раке головы и шеи, особенно плоскоклеточной карциноме полости рта.Однако прогностическая ценность кератинизации не была продемонстрирована при плоскоклеточном раке ротоглотки (OPSCC) в большой группе пациентов.

Цель Количественная оценка прогностической ценности кератинизации в большой когорте пациентов с OPSCC с анализом подгрупп, основанным на статусе p16, дифференциации базалоидов и статусе курения.

Дизайн, обстановка и участники Ретроспективное перекрестное исследование с использованием проспективно собранной базы данных, которое выявило 208 пациентов с ОПССК, диагностированных и пролеченных в одном третичном онкологическом центре с 2002 по 2009 год.Тканевые микроматрицы (ТМА) были получены из образцов 208 пациентов, окрашенных гематоксилин-эозином и иммуногистохимическими маркерами. Цифровые изображения окрашенных ТМА оценивали на наличие кератинизации и / или дифференцировки базалоидов, а также на статус p16.

Вмешательства Пациентов лечили с целью лечения с помощью хирургии, лучевой терапии и / или химиотерапии.

Основные результаты и мероприятия Первичным критерием оценки была 5-летняя выживаемость при заболевании (DSS) при OPSCC в соответствии с кератинизацией.Для оценки выживаемости в соответствии с гистопатологическим профилем и статусом курения были выполнены одномерные и многомерные анализы выживаемости.

Результаты В 208 образцах 96 были ороговевшими, а 112 – некератинизирующими. Пациенты с ороговевшими опухолями чаще имели запущенную стадию заболевания и были отрицательными по p16. Кератинизация была независимо связана с неблагоприятными исходами. Пятилетний DSS был значительно выше для некератинизирующих опухолей (63,3%) по сравнению с ороговевшими опухолями (44.8%; P = 0,007). В анализе подгрупп отсутствие ороговения было связано с улучшением DSS у пациентов с небазалоидными и p16-отрицательными опухолями, а также у курильщиков. При стратификации пациентов на основе кератинизации, статуса p16 и статуса курения пациенты с p16-отрицательными кератинизирующими опухолями, которые были курильщиками, имели самый низкий 5-летний DSS (26,7%).

Выводы и значимость Пациенты с некератинизированным OPSCC имеют более высокую выживаемость по сравнению с пациентами с ороговевшими опухолями.Информация о кератинизации наиболее полезна с точки зрения прогноза для пациентов с p16-отрицательными и небазалоидными опухолями, а также для курящих пациентов. Выживаемость может быть стратифицирована с использованием кератинизации, статуса p16 и статуса курения.

Кератинизация – это гистологический признак, наблюдаемый по окрашиванию тканей гематоксилин-эозином (H&E). Об этом обычно сообщают в отчетах гистопатологии, и он может использоваться для дихотомического описания плоскоклеточного рака (ПКР) как ороговевающего или некератинизирующего. ¹ Было показано, что у пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки (OPSCC) некератинизирующие опухоли имеют сильную связь с положительной реакцией на вирус папилломы человека (HPV). ^{2 , 3}

Доля OPSCC, ассоциированных с ВПЧ, резко возросла за последние десятилетия. ^{1 , 4 , 5} p16 Иммуногистохимический анализ обычно используется в качестве суррогатного маркера онкогенной инфекции HPV ¹ и, как было показано, является положительным прогностическим фактором при OPSCC. ^{2 , 6 -8} ВПЧ-положительный ОПССК был описан как некератинизирующий, базалоидный, плохо дифференцированный и чаще проявляющийся у молодых некурящих пациентов. ^{3 , 9} И наоборот, HPV-отрицательный OPSCC, который связан с традиционными факторами риска рака головы и шеи, связанными с алкоголем и табаком, был связан с кератинизацией. ^{1 , 10}

Несколько авторов ^{11 -13} изучали значение кератинизации при раке головы и шеи, при этом многие из них уделяли внимание SCC полости рта.Ряд этих исследований показали, что ороговение связано с повышенной смертностью. Эти данные в сочетании с ассоциацией ВПЧ с отсутствием ороговения предполагают, что пациенты с некератинизирующим ОПССК должны иметь улучшенные результаты. На сегодняшний день 2 исследования: ^{, 2,} , ^{, 11,} , изучали прогностическую роль кератинизации при OPSCC, и ни в одном из них не было обнаружено статистически значимого влияния на выживаемость. Однако ряд ковариат, которые могут влиять на выживаемость, не были включены в эти отчеты.

Целью этого исследования было количественное определение прогностической ценности H&E особенности кератинизации в большой серии пациентов с OPSCC с анализом подгрупп, основанным на статусе p16, дифференциации базалоидов и статусе курения. Для достижения цели нашего исследования мы использовали объективный дизайн исследования, который включал слепую оценку гистологических характеристик микрочипов тканей.

Это ретроспективное перекрестное исследование с использованием данных, собранных проспективным образом в региональном центре лечения рака головы и шеи.До начала исследования было получено одобрение наблюдательного совета по этике. Пациенты были идентифицированы через Реестр рака Альберты с 2002 по 2009 год для включения в исследование. Были собраны демографические данные пациентов, статус курения, стадия, лечение и данные о выживаемости. Пациенты, курящие в анамнезе 10 или более лет, считались курильщиками. ⁸

Все пациенты с диагнозом OPSCC и пролеченные в Эдмонтоне, Альберта, Канада, в период с 2002 по 2009 год соответствовали критериям включения.Каждому пациенту требовалось провести биопсию ядра или ткани для использования в тканевом микрочипе (ТМА). Включенных пациентов лечили с целью лечения с помощью любой комбинации методов лечения рака, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию. Пациенты и связанные с ними ТМА были исключены, если их рак лечили с паллиативным намерением или если была получена неадекватная ткань для оценки особенностей окрашивания H&E при дифференцировке базалоидов и кератинизации.

TMA были сконструированы из фиксированной формалином, залитой парафином (FFPE) опухолевой ткани либо из образцов биопсии перед лечением, либо из первичной хирургической операции, как недавно описано. ^{14 , 15} Патолог (L.P.) рассмотрел блоки и исключил случаи с неадекватной тканью для будущей диагностики. Блоки FFPE были отмечены патологом для строительства ТМА. TMA были сконструированы из дублирующих или трехкратных ядер блоков FFPE в соответствии с ранее описанным протоколом TMA. ⁶ Эти TMA использовались в наших предыдущих исследованиях. ^{14 -16}

Признаки H&E каждого ТМА, включая дифференцировку базалоидов и кератинизацию, оценивались резидентом патологии (B.A.) и подтверждено штатным патологом головы и шеи (L.P.), который не знал результатов иммуногистохимического анализа p16 и личности пациента. И кератинизация, и дифференцировка базалоидов оценивались как присутствующие или отсутствующие в каждом из ТМА. Стандартным определением, используемым для дифференциации базалоидов, было наличие 2 из 3 признаков, используемых для описания дифференциации базалоидов, интерпретируемых с предметного стекла микроматрицы, включая периферический палисадинг, высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение и структуру плотного роста.

Иммуногистохимический анализ

Иммуногистохимический анализ на р16 выполняли с использованием метода окрашивания диаминобензидином, как ранее сообщалось Lau et al. ⁶ Используемое антитело p16 представляло собой клон JC8 (Santa Cruz Biotechnology). В соответствии с ранее установленными стандартами в литературе положительность p16 определялась как высокоинтенсивное окрашивание более чем 70% клеток.

Анализ выживаемости по Каплану-Мейеру был проведен для расчета выживаемости, связанной с заболеванием (DSS), с использованием статистических данных логарифмического ранга для статистических сравнений между слоями. ¹⁷ Многомерный анализ был выполнен с использованием модели пропорциональных рисков Кокса ¹⁸ для переменных возраста, пола, узлового статуса, дифференциации базалоидов, кератинизации, статуса p16 и курения. Сравнение пропорций проводилось с использованием χ ² и непрерывных данных с использованием теста t .Статистическая значимость была принята как P <0,05 во всех случаях. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SPSS (версия 21; SPSS Inc).

Всего в исследование было включено 208 пациентов. Средний возраст составлял 58,4 года (от 32 до 95 лет) при соотношении мужчин и женщин 3,4: 1,0. Сто сорок шесть пациентов были курильщиками, а 59 – некурящими. У трех пациентов не было данных о курении. Большинство пациентов (189) имели клинически продвинутую стадию заболевания (стадии III / IV), и только 19 пациентов имели раннюю стадию заболевания (стадии I / II).Нодальная болезнь присутствовала у 172 пациентов при поступлении. Девяносто шесть образцов опухолей (46%) были ороговевшими, а 112 (54%) – некератинизирующими. Из 208 пациентов 111 были положительными по p16 и 97 – с отрицательными. Восемьдесят четыре пациента имели опухоли, дифференцированные на базалоиде, по сравнению с 124 пациентами с опухолями, дифференцированными на небазалоидную систему. Хирургия с последующей химиотерапией и лучевой терапией была наиболее распространенным методом лечения (Таблица 1).

Анализ подгрупп был проведен для сравнения характеристик пациентов с ороговевшим и некератинизирующим SCC (таблица 1).Не было статистически значимых различий в отношении возраста, пола, использования хирургических или нехирургических методов лечения или статуса курения. Хотя большинство пациентов в обеих подгруппах имели запущенную стадию заболевания, у большего числа пациентов с ороговевшими опухолями болезнь была запущена. Из ороговевших SCC 33 также демонстрировали дифференцировку базалоидов, тогда как 63 были дифференцированы небазалоидными. Из 112 образцов OPSCC без ороговения 51 был дифференцирован по базалоидам, тогда как 61 – нет. Статистически значимой разницы в наличии дифференцировки базалоидов при кератинизирующем и некератинизирующем OPSCC не было.Пациенты с некератинизирующим OPSCC с большей вероятностью имели p16-положительный результат. Семьдесят два пациента с опухолями с некератинизирующими гистологическими характеристиками были p16-положительными по сравнению только с 39 пациентами с кератинизацией ( P = 0,001, χ ² = 11,6).

Регрессия пропорциональных рисков Кокса

с помощью одномерного анализа показала, что риск смерти значительно зависит от возраста, узлового статуса, статуса курения, положительности p16, дифференциации базалоидов и кератинизации (таблица 2).Многофакторный анализ, включающий все эти характеристики, показал, что возраст, статус курения, статус p16 и кератинизация были независимыми предикторами риска смерти (таблица 2).

Пятилетний DSS был рассчитан с использованием анализа Каплана-Мейера для пациентов с кератинизирующим и некератинизирующим OPSCC, леченных как хирургическим, так и нехирургическим путем (рис. 1). Пациенты с некератинизирующими опухолями имели статистически значимое преимущество в выживаемости с 5-летним DSS на 63,3% по сравнению с 44.8% у пациентов с ороговевшими опухолями ( P = 0,007).

При сравнении DSS, основанного на кератинизации у пациентов с небазалоидными дифференцированными опухолями, это преимущество выживаемости при некератинизирующем раке сохранилось: 5-летний DSS составил 55,8% у пациентов с некератинизирующим заболеванием по сравнению с только 26,6% у пациентов с ороговевшими опухолями ( P = 0,002) (рис. 2А). Однако у пациентов с базалоидно-дифференцированными опухолями не было статистически значимой разницы в DSS (рис. 2А).В этой группе пациенты с ороговевшими опухолями имели 76,5% 5-летнего DSS по сравнению с 71,7% у пациентов с некератинизирующими опухолями ( P = 0,74).

У p16-положительных пациентов не было статистически значимой разницы в 5-летнем DSS у пациентов с ороговевшими OPSCC по сравнению с пациентами с некератинизирующими опухолями (Рисунок 2B). Пятилетние DSS составили 69,0% и 74,9% соответственно ( P, = 0,88). Однако у p16-отрицательных пациентов 5-летний DSS составил 47,7% у пациентов с некератинизирующими опухолями по сравнению с 26.8% у пациентов с ороговевшими опухолями ( P = 0,01) (рис. 2B).

Для пациентов, которые курили в анамнезе 10 или более пачко-лет, наблюдалась статистически значимая разница в 5-летнем DSS у пациентов с некератинизирующим OPSCC (рис. 2C). Пятилетний DSS составил 53,3% у пациентов с некератинизирующим OPSCC по сравнению с 41,1% у пациентов с ороговевшим OPSCC ( P = 0,03). Однако у пациентов, которые были определены как некурящие (история болезни <10 пачек-лет), не было статистически значимой разницы в 5-летнем DSS на основе кератинизации ( P =.24). У некурящих людей с некератинизирующими опухолями показатель DSS за 5 лет составил 84,4% по сравнению с 57,6% у людей с ороговевшими опухолями.

Добавив кератинизацию к классификационной схеме, использованной Ang et al, ⁸ , которая использовала статус ВПЧ и историю курения, можно выделить 3 уровня риска. В группу высокого риска входят курильщики с отрицательным p16 и ороговевшими опухолями, курильщики с отрицательным p16 и некератинизирующими опухолями, а также некурящие с отрицательным p16 и ороговевшими опухолями с DSS 26.7%, 34,7% и 37,4% соответственно. Группа среднего риска будет включать p16-положительных курильщиков с ороговевшими опухолями, p16-положительных курильщиков с некератинизирующими опухолями и p16-положительных некурящих с ороговевшими опухолями. Пятилетние DSS в группе промежуточного риска составили 64,5%, 68,3% и 72,2% соответственно. Группа низкого риска будет включать как p16-положительных пациентов, некурящих, пациентов с некератинизирующими опухолями, так и p16-отрицательных некурящих с некератинизирующими поражениями с 5-летним DSS 83.2% и 85,7% соответственно (рисунок 3).

Насколько нам известно, это исследование представляет самую большую когорту, описывающую выживаемость на основе кератинизации при OPSCC. Как и предполагалось, у пациентов с некератинизирующим OPSCC было значительное преимущество в выживаемости с разницей в DSS 18,5% по сравнению с пациентами с ороговевшим OPSCC. Два предыдущих исследования, посвященных ротоглотке, изучали выживаемость и ороговение. Chernock et al. ² не обнаружили статистически значимого преимущества в выживаемости у пациентов с некератинизирующим SCC после поправки на возраст и лечение в 118 случаях OPSCC.Crissman et al., ^{, 11,} , также изучили кератинизацию и выживаемость OPSCC, снова не обнаружив влияния на выживаемость на основе кератинизации у 77 пациентов. Следует отметить, что это исследование было проведено в начале 1980-х годов, до появления ВПЧ-ассоциированной ОПССК. В более позднем исследовании Crissman et al., ¹⁹ было обнаружено статистически значимое преимущество в выживаемости у пациентов с некератинизирующим SCC. Тем не менее, это исследование включало пациентов с раком головы и шеи всех участков, подвергшихся химиотерапии и облучению, при этом пациенты с OPSCC составляли около 40% пациентов.Наше исследование демонстрирует, что статус кератинизации является важным прогностическим фактором при ОПСКР.

Ранее было показано, что пациенты с некератинизирующимся SCC полости рта имеют более высокую выживаемость по сравнению с пациентами с ороговевшим раком полости рта. Dissanayaka et al. ^-13 недавно описали ороговение как прогностический индикатор в серии из 193 пациентов с SCC полости рта в одномерном анализе выживаемости. Аналогичным образом, Fountzilas et al. ^{, 12,} обнаружили, что отсутствие ороговения тесно связано с улучшением выживаемости при однофакторном, но не многомерном анализе.

Интересно, что преимущество выживаемости, наблюдаемое у пациентов с некератинизирующими опухолями, не наблюдалось у пациентов с базалоидно-дифференцированными опухолями. В этой подгруппе нашей серии как ороговевшие, так и некератинизирующие опухоли имели одинаковую выживаемость с 5-летними показателями DSS 76,5% и 71,7%, соответственно, нестатистически значимая разница ( P = 0,74). Однако у пациентов с небазалоидными дифференцированными опухолями пациенты с некератинизирующими опухолями имели значительное преимущество в выживаемости с 29 баллами.На 2% выше DSS по сравнению с ороговевшими небазалоидными опухолями. Наше предыдущее исследование ¹⁶ продемонстрировало преимущество в выживаемости, основанное на дифференцировке базалоидов при окрашивании H&E, которое не зависело от статуса p16 и кератинизации. Молекулярная основа дифференцировки базалоидов и их преимущество в выживаемости при OPSCC в настоящее время неизвестны. Как это связано с ороговением, также неясно. Однако с помощью регрессионного анализа Кокса также было показано, что отсутствие ороговения является независимым предиктором выживаемости.

Подобно дифференцировке базалоидов, наличие или отсутствие кератинизации дало нестатистически значимые различия в DSS у тех пациентов, у которых был p16-положительный OPSCC. Однако у пациентов с p16-отрицательными опухолями наблюдалось улучшение 5-летнего DSS у пациентов с некератинизирующими опухолями на 20,9% по сравнению с пациентами с ороговением. Основываясь на этих данных, прогностическая ценность наличия или отсутствия кератинизации важна для p16-отрицательных пациентов, но не влияет значительно на выживаемость у пациентов с p16-положительными опухолями, у которых уже есть положительный прогноз.

Выживаемость пациентов с OPSCC может быть стратифицирована путем сочетания кератинизации и дифференцировки базалоидов, наблюдаемых при окрашивании H&E. Пациенты с базалоидными дифференцированными опухолями имеют лучшую выживаемость независимо от ороговения. Пациенты с небазалоидными опухолями имеют меньшую выживаемость, но пациенты с некератинизирующими опухолями имеют лучший прогноз по сравнению с пациентами с кератинизацией. Важную прогностическую информацию можно получить только по окрашиванию H&E до иммуногистохимического окрашивания на p16 и любые другие молекулярные маркеры или тестирования на ВПЧ.Благодаря своей простоте и рутинному использованию окрашивания H&E на всех онкологических образцах, отправленных на патологический анализ, эта система стратификации имеет универсальное применение. ¹⁶

В целом в этой популяции пациентов было много курильщиков, что наблюдалось как в группах с ороговевшими, так и с некератинизирующими опухолями. Кератинизация была предиктором повышения смертности при анализе подгрупп курильщиков. Однако из-за меньшего числа пациентов разница в 5-летнем DSS у некурящих на основе кератинизации не была статистически значимой ( P =.24).

Кератинизацию можно также комбинировать с классификацией пациентов, использованной Ang et al. ⁸ для разделения пациентов на категории низкого, среднего и высокого риска. По нашим результатам, пациенты с наименьшим риском были некурящими с некератинизирующими опухолями, независимо от статуса p16. Группу промежуточного риска составили пациенты с p16-положительными опухолями, которые либо курили, либо имели ороговевшие опухоли. Группу высокого риска составили пациенты с p16-отрицательными опухолями, которые либо курили, либо имели ороговевшие опухоли.Наши результаты согласуются с данными Ang et al ⁸ с наличием или отсутствием кератинизации, изменяющей категоризацию риска для 2 групп пациентов. Некурящие с p16-положительными опухолями были классифицированы как средний риск вместо низкого риска, если у них были ороговевшие опухоли. Кроме того, некурящие с опухолями p16 были отнесены к группе низкого риска вместо промежуточного риска, если у них были опухоли без ороговения.

Предыдущие исследования ^{19 , 20} также показали, что ороговение OPSCC связано с ухудшением результатов выживания, но молекулярная основа этого неясна.Предполагалось, что ороговевший OPSCC может просто представлять HPV / p16-отрицательные опухоли; однако наше исследование и недавние независимые данные показывают, что это не так, несмотря на некоторую степень корреляции. ²⁰ Недавний протеомный анализ предполагает, что HPV-отрицательный OPSCC имеет повышенную экспрессию белков, что может привести к более дифференцированным ороговевшим опухолям. ²¹ Необходима дальнейшая работа, чтобы понять молекулярную основу кератинизации, взаимодействие этой дифференциации с инфекцией ВПЧ и то, как это влияет на реакцию на лечение.

Это исследование имело несколько ограничений. Он проводился ретроспективно, и дополнительные переменные, такие как коморбидный статус, в анализ не включались. Все пациенты лечились в одном учреждении. Результаты нашего лечения и методы лечения могут отличаться от результатов лечения в других центрах рака головы и шеи. Некоторые пациенты не могли быть включены в исследование из-за недостаточной доступности тканей для анализа. Гистологический анализ опухолей на предмет ороговения был проведен на образцах керна из ТМА, а не на самой опухоли.Это может привести к ошибке выборки из-за вариабельности гистологического вида внутри опухоли. Однако влияние этого ограничения было уменьшено за счет использования повторяющихся и трехкратных образцов керна, взятых из разных областей опухоли.

Подобно ПКР полости рта, отсутствие ороговения является гистологической особенностью, наблюдаемой при окрашивании H&E, которая указывает на улучшение прогноза при ОПССК. Это прогностическое преимущество отсутствия ороговения наблюдается у пациентов с небазалоидными дифференцированными и p16-отрицательными опухолями.Однако у пациентов с опухолями, дифференцированными по базалоиду или положительными по p16 и имеющими улучшенный прогноз, основанный на этих характеристиках, кератинизация не оказывает значительного влияния на выживаемость. Существенная прогностическая информация доступна по начальным окрашиванием H&E в OPSCC на основе наличия или отсутствия двух ключевых особенностей, кератинизации и дифференциации базалоидов. Стратификация риска пациентов с ОПССК может быть произведена путем объединения статуса p16, кератинизации и статуса курения.

Автор для переписки: Хади Сейкали, MD, FRCSC, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Университет Альберты, 1E4 Центр Уолтера Маккензи, 8440 112 St, Эдмонтон, AB T6G 2B7, Канада ([email protected]).

Допущено к публикации: 13 июня 2014 г .; окончательная доработка получена 28 сентября 2014 г .; принята 10 ноября 2014 г.

Опубликовано в Интернете: 2 января 2015 г. doi: 10.1001 / jamaoto.2014.3335.

Вклад авторов: Доктор Купер имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн кабинета: Купер, Бирон, Климович.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Купер, Бирон, Адам, Климович, Путтагунта, Сейкали.

Составление рукописи: Купер, Бирон.

Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания: Бирон, Адам, Климович, Путтагунта, Сейкали.

Статистический анализ: Купер, Адам.

Получено финансирование: Бирон, Сейкалы.

Административная, техническая или материальная поддержка: Бирон, Климович, Путтагунта.

Научный руководитель: Бирон, Путтагунта, Сейкали.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Доктор Путтагунта ранее работал неоплачиваемым консультантом в AstraZeneca и получал компенсацию командировочных расходов.

Предыдущая презентация: Это исследование было представлено в качестве плаката на многопрофильном симпозиуме по раку головы и шеи; 20-22 февраля 2014 г .; Скоттсдейл, Аризона.

1.Cardesa А, Надаль А.Карцинома головы и шеи в эпоху ВПЧ. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat . 2011; 20 (3): 161-173.PubMedGoogle Scholar2.Chernock РД, Эль-Мофти СК, Торстад WL, Парвин Калифорния, Льюис JS Jr. Неороговевающая плоскоклеточная карцинома ротоглотки, связанная с ВПЧ: полезность микроскопических особенностей в прогнозировании исхода для пациента. Голова Шея Патол . 2009; 3 (3): 186-194.PubMedGoogle ScholarCrossref 3. Чернок RD.Морфологические особенности обычного плоскоклеточного рака ротоглотки: «ороговевающий» и «некератинизирующий» гистологические типы как основа единой системы классификации. Голова Шея Патол . 2012; 6 (приложение 1): S41-S47.PubMedGoogle ScholarCrossref 4. Westra WH. Меняющееся лицо рака головы и шеи в 21 веке: влияние ВПЧ на эпидемиологию и патологию рака полости рта. Голова Шея Патол . 2009; 3 (1): 78-81. PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Подкакивание JS, Stein А, Конвей EL, и другие. Рак головы и шеи в Австралии в период с 1982 по 2005 год демонстрирует рост заболеваемости потенциально ассоциированным с ВПЧ раком ротоглотки. Br J Рак . 2011; 104 (5): 886-891.PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Lau Привет, Брар S, Климович AC, и другие. Прогностическое значение p16 при местнораспространенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи, получавшей одновременное лечение цисплатином и лучевой терапией. Голова Шея . 2011; 33 (2): 251-256.PubMedGoogle ScholarCrossref 7. Николс AC, Финкельштейн DM, Faquin ТУАЛЕТ, и другие. Bcl2 и вирус папилломы человека 16 как предикторы исхода после одновременного химиолучевого лечения распространенного рака ротоглотки. Clin Cancer Res . 2010; 16 (7): 2138-2146.PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Ang. KK, Харрис Дж., Уиллер Р, и другие. Вирус папилломы человека и выживаемость больных раком ротоглотки. N Engl J Med . 2010; 363 (1): 24-35.PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Бирон В.Л., Мохамед А, Хендзель MJ, Алан Андерхилл D, Сейкалы H. Эпигенетические различия между плоскоклеточными карциномами ротоглотки, положительными и отрицательными по вирусу папилломы человека. J Otolaryngol Head Neck Surg . 2012; 41 (приложение 1): S65-S70.PubMedGoogle Scholar10.Wilczynski ИП, Линь BT, Се Y, Paz IB. Обнаружение ДНК вируса папилломы человека и сверхэкспрессия онкопротеина связаны с различными морфологическими паттернами плоскоклеточного рака миндалин. Ам Дж. Патол . 1998; 152 (1): 145-156.PubMedGoogle Scholar 11. Криссман. Джей Ди, Лю WY, Глюкман JL, Каммингс G. Прогностическое значение гистопатологических показателей при плоскоклеточном раке ротоглотки. Рак . 1984; 54 (12): 2995-3001.PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Fountzilas G, Космидис P, пиво М, и другие. Факторы, влияющие на полный ответ и выживаемость у пациентов с раком головы и шеи, получавших индукционную химиотерапию на основе платины: исследование Греческой кооперативной онкологической группы. Энн Онкол . 1992; 3 (7): 553-558. PubMedGoogle Scholar13. Диссанаяка. WL, Питияге G, Кумарасири PV, Liyanage Р.Л., Диас KD, Тилакаратне WM. Клинические и гистопатологические параметры выживаемости при плоскоклеточном раке полости рта. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol . 2012; 113 (4): 518-525.PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Xu СС, Бирон VL, Путтагунта L, Сейкалы Статус H. ВПЧ и вторичные первичные опухоли при плоскоклеточном раке ротоглотки. J Otolaryngol Head Neck Surg . 2013; 42: 36.PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Biron VL, Côté DW, Сейкалы H. Плоскоклеточный рак ротоглотки и рак, связанный с вирусом папилломы человека, у женщин: эпидемиологическая оценка связи. J Otolaryngol Head Neck Surg . 2011; 40 (приложение 1): S65-S69.PubMedGoogle Scholar16.Cooper Т, Бирон V, Адам Б, Климович AC, Путтагунта L, Сейкалы H. Прогностическая ценность дифференцировки базалоидов при раке ротоглотки. J Otolaryngol Head Neck Surg . 2013; 42: 57.PubMedGoogle ScholarCrossref 17. Кларк Т.Г., Брэдберн MJ, Любовь SB, Альтман DG. Анализ выживания, часть I: основные концепции и первые анализы. Br J Рак . 2003; 89 (2): 232-238.PubMedGoogle ScholarCrossref 18.Bradburn MJ, Кларк ТГ, Любовь SB, Альтман DG. Анализ выживаемости, часть II: многомерный анализ данных: введение в концепции и методы. Br J Рак .2003; 89 (3): 431-436.PubMedGoogle ScholarCrossref 19. Криссман. JD, Pajak TF, Зарбо RJ, Marcial Вирджиния, Ас-Сарраф M. Улучшенный ответ и выживаемость при комбинированном применении цисплатина и облучения при некератинизирующем плоскоклеточном раке головы и шеи: исследование с помощью RTOG 114 опухолей на поздних стадиях. Рак . 1987; 59 (8): 1391-1397.PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Cai C, Чернок RD, Питтман Я, Эль-Мофти СК, Торстад WL, Льюис JS МладшийПлоскоклеточная карцинома орофаринкса кератинизирующего типа: сверхэкспрессия p16 связана с положительным статусом ВПЧ высокого риска и улучшением выживаемости. Am J Surg Pathol . 2014; 38 (6): 809-815.PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Slebos RJC, Jehmlich N, коричневый B, и другие. Протеомный анализ карциномы ротоглотки выявляет новые биологические пути, связанные с ВПЧ. Инт Дж. Рак . 2013; 132 (3): 568-579.PubMedGoogle ScholarCrossref

Нормальное ороговение в линии спонтанно иммортализованных анеуплоидных клеток кератиноцитов человека.| Журнал клеточной биологии

В отличие от клеток эпидермиса мыши, кератиноциты кожи человека довольно устойчивы к трансформации in vitro. Иммортализация была достигнута с помощью SV40, но в результате были получены клеточные линии с измененной дифференцировкой. Мы создали спонтанно трансформированную линию эпителиальных клеток человека из кожи взрослого человека, которая поддерживает полную способность эпидермальной дифференцировки. Эта клеточная линия HaCaT, очевидно, бессмертна (более 140 пассажей), имеет трансформированный фенотип in vitro (клоногенный на пластике и в агаре), но остается неопухолевым.Несмотря на измененный и неограниченный потенциал роста, клетки HaCaT, подобно нормальным кератиноцитам, реформируют упорядоченно структурированную и дифференцированную эпидермальную ткань при трансплантации голым мышам. Специфичные для дифференциации кератины (№№ 1 и 10) и другие маркеры (инволюкрин и филаггрин) экспрессируются и регулярно локализуются. Таким образом, HaCaT – первая постоянная линия эпителиальных клеток кожи взрослого человека, которая демонстрирует нормальную дифференцировку и представляет собой многообещающий инструмент для изучения регуляции кератинизации в клетках человека.При кариотипировании эта линия является анеуплоидной (изначально гиподиплоидной) с уникальными стабильными маркерными хромосомами, указывающими на моноклональное происхождение. Идентичность линии HaCaT ткани происхождения была доказана путем снятия отпечатков ДНК с использованием гипервариабельных минисателлитных зондов. Это первая демонстрация того, что образец отпечатка ДНК не подвержен влиянию длительного культивирования, трансформации и множественных хромосомных изменений, что дает уникальную возможность однозначной идентификации клеточных линий человека.Характеристики клеточной линии HaCaT четко подтверждают, что спонтанная трансформация кератиноцитов взрослого человека может происходить in vitro и связана с последовательными хромосомными изменениями, хотя и не обязательно связана с серьезными дефектами дифференцировки.

Коллагеновая цепь α6 типа IV является регулятором кератина 10 при ороговении эпителия слизистой оболочки полости рта

Эксперименты на животных

Беременные и 8-недельные мыши c57BL / 6 J были приобретены в CLEA Japan (Токио, Япония).Мыши Col4a6 -KO были получены путем замены частей экзона 2 и интрона 2 кассетой неомицина в гене Col4a6 , как описано ранее ³⁴ . Затем мышей Col4a6 -KO подвергали обратному скрещиванию с C57BL / 6 J (Charles River) в течение десяти поколений. Протоколы экспериментов на животных, использованные в этом исследовании (OKU-2016495, OKU-2017051), были одобрены Комитетом по исследованиям животных Университета Окаяма. Со всеми животными обращались в соответствии с рекомендациями Комитета по исследованиям животных Университета Окаяма.

Гистологический анализ

Для приготовления замороженных срезов нефиксированных и не декальцинированных твердых тканей использовались пленочные методы Кавамото ^35,36 . Вкратце, образцы замораживали с помощью суперкриозадерживающей среды (SECTION-LAB Co. Ltd., Хиросима, Япония) и разрезали на толщину 5 мкм с помощью лезвия из карбида вольфрама после нанесения клеящей пленки на поверхность образца. Затем образцы немедленно фиксировали 4% параформальдегидом (PFA) в течение 20 минут и окрашивали гематоксилином и эозином.ИГХ анализ коллагена IV типа был выполнен в соответствии с предыдущими отчетами ^37,38 . Вкратце, образцы фиксировали ацетоном в течение 20 минут с последующей инкубацией с первичными антителами при 4 ° C в течение ночи после блокирования 5% нормальной козьей сывороткой (Life technologies), содержащей 1% BSA (Sigma, St Louis, MO, USA). в течение 60 минут при комнатной температуре. Использовали моноклональные первичные антитела, специфичные к коллагену IV типа (α1 [h21], α2 [h32], α3 [h41], α4 [Rh52], α5 [b14] и α6 [B66]).Эти антитела были любезным подарком доктора Садо (Университет Окаяма, Япония). Все антитела к коллагену IV типа разводили до 1: 100, за исключением h32, который разбавляли до 1:50. Срезы, окрашенные h21-, h32-, h41- и b14, обрабатывали 6 M мочевиной в 0,1 M глицине / HCl (pH 3,5) в течение 10 минут и B66 в течение 1 минуты перед блокированием. Первичные антитела к KRT10 (ab76318), KRT1 (ab185629) и KRT14 (ab181595) были приобретены в Abcam (Кембридж, Великобритания). После промывки образцы инкубировали со вторичными антителами Alexa Fluor 488 против кроличьего IgG осла (Life Technologies, Токио, Япония), Alexa Fluor 488 осла против крысиного IgG (Life technologies) или Alexa Fluor 647 против кроличьего IgG в течение 60 минут при комнатная температура.Все изображения были получены с помощью флуоресцентного микроскопа. Количественная оценка KRT10-положительной области в эпителии была основана на флуоресцентных изображениях IHC, полученных с помощью микроскопа BZ-700 и проанализированных с помощью анализатора BZ (Keyence, Осака, Япония).

Анализ ОТ-ПЦР в реальном времени

Собранные слизистые оболочки неба и щеки гомогенизировали с использованием PowerMasher II (Nippi, Tokyo. Япония) и BioMasher II (Nippi, Tokyo., Япония). После гомогенизации суммарную РНК экстрагировали с использованием реагента TRIzol ^® (Life technologies) в соответствии с обычным методом и очищали с использованием мини-набора PureLink ^® RNA Mini Kit (Life technologies).Суммарную РНК из культивированных клеток экстрагировали и очищали с использованием мини-набора PureLink ^® RNA Mini Kit.

Образцы

РНК подвергали обратной транскрипции с использованием набора для синтеза кДНК iScript (Bio-Rad, Hercules, Калифорния, США). Для количественной оценки экспрессии целевого гена выполняли ОТ-ПЦР в реальном времени с использованием основной смеси KAPA SYBR FAST qPCR (KAPA BIOSYSTEMS, Уилмингтон, Массачусетс, США) и системы реального времени CFX96 (Bio-Rad). Уровни представляющих интерес мРНК были нормализованы до уровня эталонного гена S29. Последовательности праймеров показаны в таблице 1.

Таблица 1 Последовательность оснований праймера, используемого для ОТ-ПЦР.

Морфологический анализ

Слизистые оболочки неба и щек были получены от самок мышей c57BL / 6J в возрасте восьми недель. Собранные образцы фиксировали 2% глутаральдегидом и 2% PFA в течение ночи. После постфиксации 1% тетроксидом осмия и дегидратации этанолом образцы помещали в маловязкую среду для заливки spurr (Polysciences, Warrington, PA, США). Затем были вырезаны ультратонкие срезы с использованием алмазного ножа и микротома (LEICA EM UC7, Leica Mikrosysteme GmbH, Вена, Австрия).Срезы дважды окрашивали уранилацетатом и цитратом свинца и наблюдали с помощью просвечивающего электронного микроскопа (ТЕМ: H-7650, HITACHI, Токио, Япония).

Клетки и питательная среда

Эпителиальные клетки десен человека (hGEC) были приобретены у CELLnTEC advanced cell systems AG (Stauffacherstrasse, Берн, Швейцария). hGEC культивировали в среде для культивирования эпителия CnT-prime (CELLnTEC advanced cell systems AG, Stauffacherstrasse) при 37 ° C в 5% CO ₂ . Для индукции дифференцировки hGEC клетки высевали на вкладыши для клеточных культур в 12-луночном планшете (ThinCert ^TM , Greiner Japan, Tokyo, Japan) с использованием барьерной среды CnT-Prime 3D (3D-среда, CELLnTEC advanced cell systems AG , Штауффахерштрассе).Вкратце, клетки высевали в количестве 5,0 × 10 ⁵ клеток в верхнюю камеру с 0,5 мл 3D-среды. В нижнюю камеру добавляли еще 5 мл 3D-среды. Для подавления гена Col4a6 5 нМ миРНК, нацеленной на ген Col4a6 (StelthTM SiCol4a6; Life Technologies), трансфицировали в hGEC с использованием липофектамина RNAiMAX (Life Technologies) в соответствии с инструкциями производителя. StelthTM RNAi Negative Control High GC Duplex (Life Technologies) использовали в качестве отрицательного контроля.Трансфицированные hGEC засевали 2,0 × 10 ⁶ клеток в верхнюю камеру с 0,5 мл 3D-среды, и 5 мл 3D-среды добавляли в нижнюю камеру. Через 24 часа 3D-среду из обеих камер аспирировали, 4 мл 3D-среды добавляли только в нижнюю камеру, и клетки культивировали в течение дополнительных 7 дней.

Вестерн-блоттинг.

hGEC лизировали с использованием M-PER (реагент для экстракции белка млекопитающих; Thermo, Waltham, Massachusetts, USA) с добавлением коктейля из ингибиторов протеазы (Roche, Indianapolis, IN, USA).Клеточный дебрис удаляли из лизатов центрифугированием при 12000 об / мин в течение 10 минут при 4 ° C. Концентрацию белка в клеточном лизате определяли с использованием набора для анализа белков Pierce BCA (Thermo). Двадцать пять микрограммов общего белка разделяли в готовых полиакриламидных гелях (NuPage, Life Technologies) с помощью электрофореза, а затем переносили на поливинилиденфторидные мембраны (PVDF; GE Healthcare Life Sciences, Бакингемшир, Великобритания) при 30 В в течение 2 часов. Блоты блокировали и инкубировали с первичными антителами против KRT 10 (ab76318, 1: 2000, Abcam) или β-актина (1: 2000; Sigma), которые использовали в качестве контроля загрузки.Затем мембраны промывали и инкубировали с козьим антителом против кроличьего lgG-HRP (1: 2000; Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Калифорния, США) или козьим антимышиным lgG-HRP (1: 2000; Santa Cruz Biotechnology) в течение 1 ч при комнатной температуре. Блоты проявляли с использованием Forte western HRP Substrate (Millipore) и визуализировали с помощью Image Quant LAS 4000 mini (Fujifilm, Tokyo, Japan).

Статистический анализ

Результаты количественных экспериментов представлены как средние значения ± стандартное отклонение. Статистический анализ был выполнен с помощью однофакторного факторного дисперсионного анализа с последующими множественными сравнительными тестами Тьюки или непарными t-критериями Стьюдента.

Какова роль ороговения в этиологии сливного и сетчатого папилломатоза?

Gougerot H, Carteaud A. Папилломатозная пигментация, назначенная. Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr . 1927. 34: 719-21.

Gougerot H, Carteaud A. Papillomatose pigmentee confluente et reticulee innominee. Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr . 1928. 35: 230-1.

Gougerot H, Carteaud A. Neue formen der papillomatose. Arch Dermat Syph . 1932. 165: 232-67.

Wise F, Sachs, W. Кожная папилломатоза: papillomatose confluente et reticulee. Arch Dermatol Syphil . 1937. 36: 475-85.

Wise F. Сливной и ретикулярный папилломатоз (Gougerot-Carteaud). Arch Dermatol Syhphil . 1937. 35: 550.

Fite LP, Коэн ПР. Сливающийся и ретикулированный папилломатоз, связанный с синдромом поликистозных яичников: отчет пациента, успешно пролеченного азитромицином. Дж. Клин Эстет Дерматол . 2017 Сентябрь 10 (9): 30-35. [Медлайн].

Kanitakis J, Zambruno G, Viac J, Thivolet J. Экспрессия инволукрина при нарушениях кератинизации кожи – предварительное исследование. Br J Dermatol . 1987 Октябрь 117 (4): 479-86. [Медлайн].

Тамраз Х., Раффул М., Курбан М., Кибби А.Г., Аббас О. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: клиническое и гистопатологическое исследование 10 случаев из Ливана. J Eur Acad Dermatol Venereol .2011 г. 3 ноября [Medline].

Баден HP. Семейный кожный папилломатоз. Arch Dermatol . 1965 Октябрь 92 (4): 394-5. [Медлайн].

Henning JP, de Wit RF. Семейное возникновение сливного и сетчатого папилломатоза. Arch Dermatol . 1981 декабрь 117 (12): 809-10. [Медлайн].

Иналёз Х.С., Пател Дж., Найт АГ. Семейный сливной и сетчатый папилломатоз: еще один ключ к разгадке патогенеза. Br J Dermatol . 1999. 11 (Дополнение 55): 66.

Inalöz HS, Patel GK, Knight AG. Семейный сливной и сетчатый папилломатоз. Arch Dermatol . 2002 Февраль 138 (2): 276-7. [Медлайн].

Groh V, Schnyder UW, Sigg C. Papillomatose papuleuse confluente et réticulée Gougerot-Carteaud ‘- еще одна форма амилоидоза кожи ?. Dermatologica . 1981. 162 (2): 118-23. [Медлайн].

Кришнамурти М., Надлер Э., Вайдья С.Разрешение сливного и сетчатого папилломатоза после бариатрических операций. Clin Obes . 2021, 11 февраля (1): e12427. [Медлайн].

Zhang CH, Zhang C, Wu J, et al. Сливающийся и сетчатый папилломатоз, связанный с гипертиреозом. Eur J Dermatol . 2010 ноябрь-декабрь. 20 (6): 833-5. [Медлайн].

Василева С., Праматаров К., Попова Л. Индуцированный ультрафиолетовым светом конфлюэнтный и сетчатый папилломатоз. J Am Acad Dermatol .1989, 21 августа (2, часть 2): 413-4. [Медлайн].

Ballout RA, Helou G, Maatouk I. Реагирующий на антиретровирусные препараты сливной и сетчатый папилломатоз: случай необычной ассоциации. Сообщения о случаях болезни Oxf Med . 2019 Октябрь 2019 (10): omz099. [Медлайн].

Kägi MK, Trüeb R, Wüthrich B, Burg G. Сливающийся и сетчатый папилломатоз, связанный с атопией. Успешное лечение мочевиной и третиноином для местного применения. Br J Dermatol .1996 Февраль 134 (2): 381-2. [Медлайн].

Натараджан С., Милн Д., Джонс А.Л., Гудфеллоу М., Перри Дж., Кернер Р.Дж. Штамм X Dietzia: недавно описанный актиномицет, выделенный из сливающегося и сетчатого папилломатоза. Br J Dermatol . 2005 Октябрь 153 (4): 825-7. [Медлайн].

Тамраз Х., Раффул М., Курбан М., Кибби А.Г., Аббас О. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: клиническое и гистопатологическое исследование 10 случаев из Ливана. J Eur Acad Dermatol Venereol .2013 27 января (1): e119-23. [Медлайн].

Jo S, Park HS, Cho S, Yoon HS. Обновленные критерии диагностики сливного и сетчатого папилломатоза: описание случая. Энн Дерматол . 2014 июн. 26 (3): 409-10. [Медлайн]. [Полный текст].

Сакияма Т., Амагай М., Охьяма М. Хронология сливного и сетчатого папилломатоза: спонтанный регресс в случае после длительного наблюдения может указывать на преходящий характер состояния. Дж Дерматол .2015 Март 42 (3): 335-6. [Медлайн].

Min ZS, Tan C, Xu P, Zhu WY. Сливающийся и сетчатый папилломатоз проявляется в виде вертикально волнистых и кератотических бляшек. Постэпы Дерматол Алергол . 2014 31 октября (5): 335-7. [Медлайн].

Ibekwe PU, Ukonu BA. Пунктированный, пигментный и бородавчатый папилломатоз: редкий вариант синдрома Гугеро-Карто. Инт Дж Дерматол . 2015 4 сентября [Medline].

Morales-Cardona CA, Tejada-Figueroa C, Méndez-Velasco DM.Сливающийся и сетчатый папилломатоз с линейными псевдостриями: описание 20 случаев. Actas Dermosifiliogr . 2 марта 2017 г. [Medline].

Bernardes Filho F, Quaresma MV, Rezende FC, Kac BK, Nery JA, Azulay-Abulafia L. Сливающийся и сетчатый папилломатоз Гугеро-Карто и ожирение: результаты дерматоскопии. Бюстгальтеры Dermatol . 2014 май-июнь. 89 (3): 507-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Bhagwat PV, Tophakhane RS, Shashikumar BM, Noronha TM, Naidu V.Три случая болезни Даулинга-Дегоса в двух семьях. Indian J Dermatol Venereol Leprol . 2009 июль-авг. 75 (4): 398-400. [Медлайн].

Faergemann J, Fredriksson T., Nathorst-Windahl G. Один случай сливного и сетчатого папилломатоза (Gougerot-Carteaud). Acta Derm Venereol . 1980. 60 (3): 269-71. [Медлайн].

Broberg A, Faergemann J. Случай сливного и сетчатого папилломатоза (Gougerot-Carteaud) с необычным расположением. Acta Derm Venereol . 1988. 68 (2): 158-60. [Медлайн].

Lee D, Cho KJ, Hong SK, Seo JK, Hwang SW, Sung HS. Два случая сливного и сетчатого папилломатоза необычной локализации. Acta Derm Venereol . 2009. 89 (1): 84-5. [Медлайн].

Ким Б.С., Лим Х.Дж., Ким Х.И. и др. Случай сливного и сетчатого папилломатоза, эффективного для миноциклинов, с необычным расположением на лбу. Дж Дерматол . 2009 апр.36 (4): 251-3. [Медлайн].

Кордеро А. [Сливающийся и ретикулярно-папулезный папилломатоз Гугеро и Картеуда или черный акантоз.]. Soc Ital Dermatol Sifilogr Sezioni Interprov Soc Ital Dermatol Sifilogr . 1952 ноябрь-декабрь. 93 (6): 500-9. [Медлайн].

Дегос Р., Осиповски Б. Сетчатый пигментный дерматоз складок: связь с черным акантозом. Ann Dermatol Syphiligr (Париж) . 1954 март-апрель.81 (2): 147-51. [Медлайн].

Фукумото Т., Козару Т., Сакагути М., Ока М. Сопутствующий сливной и сетчатый папилломатоз и черный акантоз у тучной девушки с инсулинорезистентностью, успешно вылеченной пероральным миноциклином: отчет о клиническом случае и опубликованный обзор работы. Дж Дерматол . 11 марта 2017 г. [Medline].

Berk DR. Конфлюэнтный и сетчатый папилломатоз – реакция на мазок 70% спиртом. Arch Dermatol .2011 Февраль 147 (2): 247-8. [Медлайн].

Ahogo KC, Gbery PI, Bamba V, Kouassi YI, Ecra EJ, Kouassi KA, et al. Сливающийся и сетчатый папилломатоз Гужеро-Карто на черной коже: два наблюдения. Корпус Rep Dermatol Med . 2016. 2016: 2507542. [Медлайн].

Шевченко А., Вальдес-Родригес Р., Сюй С., Мотапарти К. Пигментная пруриго: серия случаев и дифференциация от сливного и сетчатого папилломатоза. JAAD Case Rep .2018 4 января (1): 77-80. [Медлайн].

Джимбоу М., Талпаш О., Джимбоу К. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: клинические, световые и электронные микроскопические исследования. Инт Дж Дерматол . 1992 июля 31 (7): 480-3. [Медлайн].

Fung MA, Frieden IJ, LeBoit PE, et al. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: успешное лечение миноциклином. Arch Dermatol . 1996 ноябрь 132 (11): 1400-1. [Медлайн].

Montemarano AD, Hengge M, Sau P, Welch M.Сливной и сетчатый папилломатоз: ответ на миноциклин. J Am Acad Dermatol . 1996, 34 февраля (2, часть 1): 253-6. [Медлайн].

Poskitt L, Wilkinson JD. Удаление сливного и сетчатого папилломатоза Гугеро и Карто с миноциклином. Br J Dermatol . 1993 Сентябрь 129 (3): 351-3. [Медлайн].

Сассолас Б., Плантен П., Гийе Г. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: лечение миноциклином. J Am Acad Dermatol . 1992 26 марта (3, часть 2): 501-2. [Медлайн].

Ямамото А., Окубо Ю., Осима Х., О-и Т., Кога М. Два случая сливного и сетчатого папилломатоза: успешное лечение одного случая цефдиниром, а другого – миноциклином. Дж Дерматол . 2000, 27 сентября (9): 598-603. [Медлайн].

Родригес-Карреон А.А., Аренас-Гусман Р., Фонте-Авалос В., Гутьеррес-Мендоза Д., Вега-Мемие М.Э., Домингес-Черит Дж. ]. Gac Med Mex . 2008 янв-фев. 144 (1): 67-70. [Медлайн].

Lee SW, Loo CH, Tan WC. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: серия случаев 3 пациентов из Кедаха, Малайзия, и обзор литературы. Med J Malaysia . 2018 Октябрь 73 (5): 338-339. [Медлайн].

Hodge JA, Ray MC. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: ответ на изотретиноин. J Am Acad Dermatol . 1991 24 апреля (4): 654. [Медлайн].

Ли М.П., ​​Стиллер MJ, McClain SA, Shupack JL, Cohen DE.Сливающийся и сетчатый папилломатоз: ответ на терапию высокими дозами перорального изотретиноина и переоценка эпидемиологических данных. J Am Acad Dermatol . 1994 31 августа (2 Пет 2): 327-31. [Медлайн].

Schwartzberg JB, Schwartzberg HA. Ответ сливного и сетчатого папилломатоза Гугеро и Карто на местный третиноин. Cutis . 2000 Октябрь, 66 (4): 291-3. [Медлайн].

Соломон Б.А., Лауд Т.А. Два пациента с сливным и сетчатым папилломатозом: ответ на пероральный изотретиноин и лосьон с 10% молочной кислотой. J Am Acad Dermatol . 1996 окт. 35 (4): 645-6. [Медлайн].

Анджели-Бессон С., Коппель М.К., Жаке П., Андрак Л., Саяг Дж. Конфлюентный и сетчатый папилломатоз (Гугеро-Карто), леченный тетрациклинами. Инт Дж Дерматол . 1995 августа 34 (8): 567-9. [Медлайн].

Атасой М., Оздемир С., Актас А., Алиагаоглу С., Каракузу А., Эрдем Т. Лечение сливного и сетчатого папилломатоза азитромицином. Дж Дерматол .2004 31 августа (8): 682-6. [Медлайн].

Carteaud A. [Случай сливающегося и сетчатого папилломатоза Гужеро и Карто, полностью купированный антибиотиками]. Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr . 1965 июль-авг. 72 (4): 396-7. [Медлайн].

Gruber F, Zamolo G, Saftic M, Peharda V, Kastelan M. Лечение сливного и сетчатого папилломатоза азитромицином. Clin Exp Dermatol . 1998 23 июля (4): 191.[Медлайн].

Jang HS, Oh CK, Cha JH, Cho SH, Kwon KS. Шесть случаев сливного и сетчатого папилломатоза, купированного различными антибиотиками. J Am Acad Dermatol . 2001 апр. 44 (4): 652-5. [Медлайн].

Раджа Бабу К.К., Снехал С., Судха Вани Д. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: успешное лечение азитромицином. Br J Dermatol . 2000 июн. 142 (6): 1252-3. [Медлайн].

Weigl LB, Beham A, Schnopp C, Möhrenschlager M, Abeck D.[Сливающийся и сетчатый папилломатоз. Успешная терапия азитромицином. Hautarzt . 2001, 52 октября (10, часть 2): 947-9. [Медлайн].

Дэвис РФ, Харман К.Е. Сливающийся и сетчатый папилломатоз успешно лечится амоксициллином. Br J Dermatol . 2007 Март 156 (3): 583-4. [Медлайн].

Байрамгурлер Д., Апайдин Р., Билен Н. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: ответ на местный кальципотриол. J Dermatolog Treat .2000. 11: 109-11.

Carrozzo AM, Gatti S, Ferranti G, Primavera G, Vidolin AP, Nini G. Лечение сливающегося и сетчатого папилломатоза кальципотриолом (синдром Гугеро-Карто). J Eur Acad Dermatol Venereol . 2000 марта, 14 (2): 131-3. [Медлайн].

Gulec AT, Seckin D. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: лечение кальципотриолом для местного применения. Br J Dermatol . 1999 декабрь 141 (6): 1150-1. [Медлайн].

Kurkcuoglu N, Celebi CR.Сливающийся и сетчатый папилломатоз: ответ на местное применение кальципотриола. Дерматология . 1995. 191 (4): 341-2. [Медлайн].

Gonul M, Cakmak SK, Soylu S, Kilic A, Gul U, Ergul G. Успешное лечение сливного и сетчатого папилломатоза местным мупироцином. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2008 22 сентября (9): 1140-2. [Медлайн].

Bowman PH, Дэвис Л.С. Сливной и сетчатый папилломатоз: ответ на тазаротен. J Am Acad Dermatol . 2003 май. 48 (5 приложение): S80-1. [Медлайн].

Феррейра Л.М., Диниз Л.М., Феррейра С.Дж. [Сливающийся и сетчатый папилломатоз Гужеро и Карто: сообщение о трех случаях]. Бюстгальтеры Dermatol . 2009 Янв-Фев. 84 (1): 78-81. [Медлайн].

Рао Т.Н., Гурупрасад П., Совджанья Х.Л., Нагасридеви И. Конфлуентный и сетчатый папилломатоз: успешное лечение миноциклином. Indian J Dermatol Venereol Leprol .2010 ноябрь-декабрь. 76 (6): 725. [Медлайн].

Эркек Э, Айва С, Атасой П, Эмексиз МЦ. Сливающийся и сетчатый папилломатоз: благоприятный ответ на низкие дозы изотретиноина. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2009 23 ноября (11): 1342-3. [Медлайн].

Карлин Н., Маркус Л., Карлин Р. Синдром Гугеро-Карто, леченный 13-цис-ретиноевой кислотой. Дж. Клин Эстет Дерматол . 2010 июл.3 (7): 56-7. [Медлайн]. [Полный текст].

Tirado-Sánchez A, Ponce-Olivera RM.Такролимус при сливном и сетчатом папилломатозе Gougerot Carteaud. Инт Дж Дерматол . 2013 Апрель 52 (4): 513-4. [Медлайн].

Kurtyka DJ, Burke KT, DeKlotz CMC. Использование местного сиролимуса (рапамицина) для лечения сливающегося и сетчатого папилломатоза. JAMA Dermatol . 2021, 1 января. 157 (1): 121-123. [Медлайн].

Nordby CA, Mitchell AJ. Сливной и сетчатый папилломатоз, чувствительный к сульфиду селена. Инт Дж Дерматол . 1986, 25 апреля (3): 194-9. [Медлайн].

Baalbaki SA, Malak JA, al-Khars MA. Сливной и сетчатый папилломатоз. Лечение этретинатом. Arch Dermatol . 1993 августа 129 (8): 961-3. [Медлайн].

Bruynzeel-Koomen CA, de Wit RF. Сливной и сетчатый папилломатоз успешно лечится ароматическим этретинатом. Arch Dermatol . 1984 Сентябрь 120 (9): 1236-7. [Медлайн].

Ginarte M, Fabeiro JM, Toribio J.Сливающийся и сетчатый папилломатоз (Gougerot-Carteaud) успешно лечится такальцитолом. J Dermatolog Treat . 2002 13 марта (1): 27-30. [Медлайн].

Nunes de Mattos AB, Brummer CF, Funchal GDG, Nunes DH. Использование метотрексата в обильном случае сливного и сетчатого папилломатоза Гужеро и Карто у подростка. Бюстгальтеры Dermatol . 2019 ноябрь – декабрь 94 (6): 717-720. [Медлайн].

.